对付肥胖有新招！我科研人员发现新型“肥胖因子”，证明靶向GPNMB可有效治疗
有的人似乎喝水都蹭蹭长肉，有的人却怎么吃都不胖——这是部分人群体内的“肥胖因子”在作怪。如果能活捉“肥胖因子”，然后对症下药，就能使减肥或治病之路更有成效。
武汉大学生命科学学院宋保亮教授团队发现，肝脏分泌的GPNMB蛋白，就是一个新的“肥胖因子”，它通过上调脂肪组织的脂质合成基因、抑制机体产热，最终引起肥胖及胰岛素抵抗，而利用抗体中和血液GPNMB对肥胖和糖尿病有良好治疗效果。此项研究对于认识和治疗代谢性疾病有重要意义。
本月最新一期的Nature（《自然》）子刊Nature Metabolism（《自然·代谢》）在线发表了这项研究成果。同期杂志也发表preview（预告）对此进行了专题报道。
宋保亮课题组的博士巩学敏、李云峰，罗婕副教授，博士后魏健，上海交通大学医学院王计秋博士为共同第一作者。宋保亮与上海科技大学戚炜副教授为共同通讯作者。
世界卫生组织统计，2016年，18岁及以上的成年人中逾19亿人超重，其中超过6.5亿人肥胖。肥胖可受遗传和环境等多因素影响，它不光影响体型，还是糖尿病、脂肪肝和心脑血管等疾病的重要危险因素。生命体作为一个有机整体，其脂质代谢过程除了在细胞内受到严格的调控之外，各个组织器官之间也存在多种形式的相互作用。
宋保亮前期研究发现，在肝脏中特异敲除泛素连接酶gp78(L-gp78-/-)可导致SREBP通路抑制。有趣的是，研究人员发现在肝脏合成脂质能力下降的同时，脂肪组织脂质合成能力会代偿性上调，这表明肝脏分泌某种“肥胖因子”，促进脂肪组织脂质合成。
从这个现象出发，研究人员发现了肝分泌的GPNMB蛋白能显著加重肥胖程度，增加脂肪组织脂质合成能力，抑制机体产热，降低能量消耗，加重胰岛素抵抗。而GPNMB中和抗体能有效逆转肥胖小鼠的表型，减少脂肪组织重量，降低脂肪组织脂质合成基因的表达，促进脂肪组织产热，并减轻胰岛素抵抗。
该研究成果表明GPNMB就是一个新型“肥胖因子”，并证明靶向GPNMB可有效治疗肥胖和糖尿病。
文/通讯员杨雪 吴江龙 文汇报驻鄂记者钱忠军 图/武汉大学生命科学学院
作者：杨雪 吴江龙 钱忠军
编辑：钱忠军
责任编辑：朱辉
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我国科研团队发现肥胖潜在治疗靶点
中国青年报客户端讯（中青报·中青网记者 林洁）近日，暨南大学生物医学转化研究院尹芝南教授团队在Nature杂志在线发表研究成果：首次发现白细胞介素（IL-27）可以直接靶向作用于脂肪细胞，并促进脂肪细胞产热，通过燃烧脂质，燃烧卡路里减肥。关键是，IL-27可改善2型糖尿病，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点。
尹芝南教授团队在Nature杂志在线发表的论文截图
“肥胖的根本原因是卡路里的摄入超过消耗，引起能量以脂质形式在脂肪细胞中堆积，而免疫细胞深度参与此过程。”尹芝南表示，寻找新的治疗靶点，尤其是直接靶向脂肪细胞有效减重的分子尤为迫切。
尹芝南长期从事免疫与健康的基础和临床研究。这次，尹芝南团队通过构建多种基因工程小鼠，进行高脂饮食诱导的肥胖模型并结合肥胖人群样本发现，肥胖人群血清中IL-27水平下降。该研究首次发现IL-27通过直接作用于脂肪细胞，导致白色脂肪细胞棕色化，并激活UCP1介导的“脂肪燃烧”，通过将脂肪组织中的脂质转变为热量消耗掉，从而达到降低体重和改善糖尿病等代谢性疾病的目的。
胰岛素耐受是肥胖的原因之一。尹芝南告诉记者，胰岛素耐受还会引起一系列的代谢性疾病，包括2型糖尿病、脂肪肝、卵巢多囊综合征等。如果能改善胰岛素耐受的问题，肥胖和很多代谢性疾病就有可能找到更佳的治疗途径。
据介绍，该研究突破了对IL-27仅专注于调节免疫系统的传统认知，为肥胖及其相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点，而IL-27作为体内正常表达的分子，具有良好的安全性，因而具有巨大的临床应用潜力和市场价值。
论文共同第一作者、暨南大学附属珠海市人民医院的王倩解释，该研究成果的主要优势是IL-27是在本体表达的蛋白，不是人工合成的外源性化合物。他们在动物实验中，注射重组IL-27可以显著减轻肥胖小鼠的体重并改善胰岛素信号敏感性，初步验证了IL-27作为治疗药物的潜力。
“可以在不用限制饮食，不用节食的情况下改善2型糖尿病，燃烧脂肪，减轻体重，从机制上改善胰岛素信号的敏感性。”论文共同第一作者、暨南大学附属珠海市人民医院的李德海说。
尹芝南团队非常期待能够尽快将这一治疗靶点产业化，推动其临床应用，研发出RNA相关药物，为肥胖、糖尿病、脂肪肝等一系列代谢性疾病提供全新的治疗方法。尹芝南透露了另一研究方向——通过IL-27水平变化，预判身体健康状况。不过，从实验室到临床，还有很长的路要走。
IL-27作用到脂肪细胞燃烧脂肪
来源：中国青年报客户端
减重3.0时代来袭！《自然》杂志盘点，7款新型肥胖治疗药物或即将问世
“
在人类对抗肥胖的漫长历史中，减肥药物的发展经历了多个阶段，每一次技术突破都为肥胖治疗带来了新的转机。从最初的食欲抑制剂和脂肪吸收抑制剂，到以胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂为代表的减重2.0时代，减肥药物的演进见证了医学在这一领域的不懈探索。
如今，随着生物医学技术的飞速发展，我们正迎来减重3.0时代的曙光。2025年2月12日，《自然》杂志发表了一篇题为Dozens of new obesity drugs are coming: these are the ones to watch的文章。文章指出，目前有多种新型肥胖治疗药物正处于研发阶段，并有望在未来几年内陆续获批上市，为肥胖患者带来新的希望和曙光。
而下一代肥胖药物的研发目标是在实现更显著的体重减轻的同时，尽可能减少副作用，从而为肥胖治疗提供更安全、更有效的解决方案。
”
表1 7款有望上市的肥胖治疗药物
图1 肥胖治疗药物的减重疗效
一、GLP-1类药物的升级与拓展
目前，胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物在肥胖治疗中取得了显著成效。这类药物通过模拟人肠道分泌的GLP-1，能够有效抑制食欲、调节代谢，从而帮助患者减轻体重。
然而，GLP-1类药物也存在一些局限性，例如需要每周注射一次，部分患者会出现恶心、呕吐、腹泻等不良反应，且长期使用可能导致肌肉流失和停药后体重反弹。此外，大约10%至30%的患者对这类药物的反应不佳。
基于此，研究人员正在努力改进GLP-1类药物。一方面，开发更长效的GLP-1类似物，以减少注射频率，提高患者的依从性。例如，一些公司正在研发每月仅需注射一次的GLP-1药物，这将大大减轻患者的治疗负担。
另一方面，研究人员试图通过联合其他药物来增强GLP-1类药物的疗效，同时减轻其不良反应。例如，CagriSema是一种将司美格鲁肽与长效胰淀素类似物（amylin）联合的组合疗法。在一项为期68周的Ⅲ期临床试验中，接受该疗法的受试者平均体重减轻了近23%。此外，还有研究人员正在探索将GLP-1与胰高血糖素活性相结合的药物，如勃林格殷格翰公司（Boehringer Ingelheim）的survodutide，其有望在2026年或2027年获得上市批准。
二、多靶点药物的崛起
除了对GLP-1类药物的改进，多靶点药物的研发成为肥胖治疗领域的又一热点。这类药物通过同时作用于多个与肥胖相关的生理通路，发挥协同作用，从而实现更显著的减重效果。例如，礼来公司（Eli Lilly）的tirzepatide不仅激活GLP-1受体，还激活胃抑制多肽（GIP）受体。GIP是一种与GLP-1协同作用的激素，能够进一步加速能量代谢，影响身体对营养物质的储存和消耗。在一项大型头对头试验中，接受tirzepatide治疗的受试者平均体重减轻了20%。受tirzepatide成功的启发，许多公司正在推进其他同时激活GLP-1和GIP受体的药物的研发，至少有五种类似tirzepatide的疗法正在临床试验中，预计第一种将于2028年上市。
此外，还有一些药物候选物采用与tirzepatide相反的策略，即阻断GIP信号通路，同时激活GLP-1。例如，安进公司（Amgen）的MariTide。尽管这两种策略看似矛盾，但杜克大学（Duke University）的代谢研究员Jonathan Campbell解释说，从代谢角度看，这一过程好比车辆行驶在高速公路上时的燃油消耗。他指出，猛踩油门——类似于激活GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）——会导致能量消耗效率低下，资源迅速耗尽，补充速度跟不上消耗速度。相反，如果不完全松开手刹驾驶，就会产生持续的摩擦，这与阻断GIP的作用类似。这种状态会迫使系统更加费力地维持速度，从而造成效率低下。无论是通过激活GIP加速能量消耗，还是通过阻断GIP增加代谢系统的“摩擦力”，只要能降低能量利用效率，都有助于控制体重。
然而，他也指出，这些策略的长期影响尚不确定。由于GIP还参与骨骼健康，阻断GIP信号可能会对骨骼健康产生不利影响。此外，快速减重对身体其他方面（如肌肉、代谢灵活性和器官健康）的长期影响也尚不清楚。
三、新型激素类药物的探索
除了GLP-1和GIP，研究人员还在探索其他与肥胖相关的激素作为药物靶点。例如，肽YY（peptide YY）是一种由肠道分泌的激素，能够增强饱腹感；胰高血糖素和胰淀素是胰腺分泌的激素，它们可以通过增加能量消耗、稳定血糖水平和进一步抑制食欲来辅助GLP-1类药物发挥作用。目前，一些药物正在研发中，旨在通过联合这些激素来实现更全面的减重效果。
此外，礼来公司的retatrutide是一种能够同时靶向GLP-1、GIP和胰高血糖素（glucagon）受体的“3G”药物。在Ⅱ期临床试验中，接受该药物治疗的受试者在48周内平均体重减轻了24%，为肥胖治疗树立了新的标杆。这种多靶点药物的研发思路表明，通过激活多个生理通路，可以在更低的剂量下实现相同的减重效果，同时减少不良反应的发生。
四、非注射类药物的开发
目前，GLP-1类药物主要通过注射给药，这给患者的使用带来了不便。因此，开发非注射类药物成为肥胖治疗领域的另一个重要方向。一些公司正在研发每月仅需注射一次的长效药物，但口服GLP-1药物的研发进展更快。例如，礼来公司的orforglipron是一种口服GLP-1类药物，在Ⅱ期临床试验中，受试者在36周内通过每天口服一次该药物，体重减轻了高达15%。口服药物的出现将大大提高患者的治疗依从性，为肥胖治疗带来更大的便利。
五、基于遗传学/旧靶点的药物研发
随着大规模基因测序技术的发展，遗传学研究为肥胖药物的研发提供了新的思路。2021年，Regeneron制药公司的研究人员对近65万人的DNA进行了分析，发现了一种与低体重相关的罕见基因变异。2022年，Alnylam制药公司的研究人员发现了一个名为INHBE的基因突变，该突变与低腰臀比（一种反映健康脂肪分布的指标）相关。目前，一些公司正在尝试开发能够复制这些遗传变异代谢益处的药物。
此外，一些旧的药物靶点也重新受到关注。例如，大麻素受体CB1曾因其在大麻诱导食欲中的作用而被研究用于减肥治疗。然而，早期的CB1拮抗剂药物因可能导致抑郁、焦虑和自杀念头等严重不良反应而被撤出市场。
但近年来，研究人员发现，CB1拮抗剂的抗肥胖作用主要通过肝脏、肌肉、胰腺等脑外代谢途径发挥作用。如果能够开发出一种无法穿过血脑屏障的CB1拮抗剂，就可能在不产生严重不良反应的情况下发挥代谢益处。目前，诺和诺德公司正在推进一种名为monlunabant的下一代产品，其Ⅱ期临床试验结果显示，该药物仍可能引起焦虑、易怒和睡眠障碍，但研究人员预计，最终将找到一种能够在可接受的副作用水平下实现显著减重的剂量。
六、肌肉保护疗法的崛起
在肥胖治疗中，肌肉保护正逐渐成为研发的重点领域。目前，GLP-1类药物的一个主要问题是会导致肌肉流失，而不仅仅是脂肪减少。这种肌肉流失不仅会引起外观上的问题，还会降低力量、活动能力和整体生理健康。此外，肌肉在血糖调节和能量消耗中也起着关键作用。因此，肌肉流失被认为是“持续、可持续减重的重大阻碍”，波士顿麻省总医院内分泌学家梅兰妮·海恩斯（Melanie Haines）指出。
目前，使用GLP-1药物的患者被建议同时食用富含蛋白质的食物并进行抗阻训练以维持肌肉量。然而，针对肌肉生长的主要分子抑制因子——肌肉生长抑制素（myostatin）信号通路的药物可能提供更实用且更有效的解决方案。康涅狄格州杰克逊基因医学实验室的肌肉生物学家Se-Jin Lee指出，肌肉生长抑制素信号通路的药物可能提供更实用且更有效的解决方案。
实验性药物bimagrumab可通过阻断肌肉生长抑制素及其相关蛋白的受体来抑制肌肉流失和促进脂肪减少。Kristian Cook在接受了近一年的bimagrumab和司美格鲁肽联合治疗后，减少了近18公斤的脂肪，同时增加了1公斤的肌肉。然而，他也经历了间歇性的肌肉痉挛和抽搐，甚至包括舌根部的肌肉。尽管如此，Cook表示：“对我来说，这是一次改变生活的经历。”
bimagrumab最初是作为一种针对年龄相关肌肉流失和其他肌肉消耗疾病的药物而开发的。在试验中，它显示出能够增加肌肉质量且没有重大安全问题，但在手握力和步行能力的功能测试中并未优于安慰剂。瑞士诺华公司在2017年停止了该药物的开发。不过，研发团队仍然对bimagrumab充满信心，因为它在改善血糖控制和减少脂肪方面显示出潜力，尤其是在那些患有或有患2型糖尿病风险的小型试验中。诺华前生物医学研究总裁Mark Fishman表示：“这种药物非常有效且相当安全，只是需要找到合适的使用场景。”
许多肌肉靶向疗法的支持者承认其中的不确定性。路易斯安那州彭宁顿生物医学研究中心的肥胖专家Steven Heymsfield表示：“我们正在进入一个真正尚未被研究过的领域。”无论结果如何，Heymsfield和其他人预计肌肉靶向药物将成为治疗肥胖及相关健康挑战的多样化药物库的一部分。Regeneron制药公司内部医学临床开发部高级副总裁兼负责人Boaz Hirshberg指出，随着其他选择的出现，我们实际上可以开始思考如何根据患者的需求量身定制治疗方案。
结语
肥胖治疗领域正迎来一场前所未有的变革，新型肥胖药物的研发和临床试验为患者带来了新的希望。从GLP-1类药物的升级与拓展，到多靶点药物的崛起，再到新型激素类药物的探索和非注射类药物的开发，以及基于遗传学的药物研发，这些新进展不仅有望实现更显著的减重效果，还可能改善患者的治疗体验和依从性。然而，这些新型药物的安全性和长期影响仍需进一步研究和验证。在未来的肥胖治疗中，医生将有更多的选择，能够根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案。我们期待这些新型肥胖药物能够早日获批上市，为肥胖患者带来更有效、更安全的治疗选择，改善他们的生活质量，并减轻肥胖相关疾病带来的健康负担。
参考文献
https://www.nature.com/articles/d41586-025-00404-9
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