关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气
什么是真正“毕生未竟”的事业？非减肥莫属了。减肥苦、减肥累，一不留神就白费。
科学就是以解决人类难题为终极目标，科学家们解密的生命机制或许会“讨巧”地成就这番事业。9月5日，有着科学奥斯卡之称的科学突破奖将生命科学领域的奖项颁给了发现瘦素机制的洛克菲勒大学教授杰弗里·弗里德曼以及其他4位科学家，他们的研究为人类对于生命活动的机制带来了突破性认识，也为谜一样的多种疾病，带来最接地气的解释和解决方案。
你“失灵”我“暴食”
用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因
对于大多数人来说，迈开腿、管住嘴能够有效控制体重，但对一些人来说，他们在食欲里“迷失”了心智，不停地吃，不停地饿。
生命科学里，一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理论提出者格拉斯·高尔曼的“衣钵”，利用基因定位技术，发现了第一个肥胖基因ob基因，将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白，弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是，该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的，之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来，他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体，并发现瘦素控制体重，需要瘦素和瘦素受体同时存在，缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。
这一在老鼠中的发现，后来被证实在人身上也同样存在，极少数人食量惊人，很可能因为他们的瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有评论认为，预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明，对于一些普通的肥胖者，瘦素不会使人瘦下去。
进一步地，人们希望寻找瘦素基因调控的“钥匙”。瘦素的基因由相邻的DNA序列和调节因子调节，这些基因在脂肪细胞中启动，控制瘦素的产生量，这个过程中一种叫做长非编码RNA调节瘦素产生，而并非寻常认为的转录因子（一种蛋白）。也就是说，除了增加瘦素本身，还可以通过其他的途径调节瘦素的产生，一旦瘦素对人体产生副作用，还可以有其他干预途径。
无论瘦素的减肥药是否会出现，或者是否有难以承受的副作用，瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制，从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理论框架。
你“失误”我“衰老”
分子伴侣GroE让蛋白质折叠艺术感毕现
如果蛋白质的折叠是一件“鬼斧神工”的艺术珍品，那么分子伴侣GroE就是位技艺绝伦的“艺术家”。
它攫住那些散乱的蛋白，在自己独特的“工作室”中，通上ATP（三磷酸腺苷）带来的能量，让未折叠的多肽艺术感毕现。而此次获奖的马克斯·普朗克生化研究所研究员弗朗兹·乌尔里奇·哈特尔和耶鲁大学教授亚瑟·霍里奇就是发现这位“艺术家”的伯乐。
据介绍，哈特尔和霍里奇在研究的初期，发现了错误折叠或缺损的蛋白，他们想找到生命进程错误的原因。他们在试管中证实了一种被称为GroE的分子伴侣的活动，而后通过详细研究，利用高清晰度的结构分析，显现出其折叠腔的精确原子构造。
利用结构生物学的方法，霍里奇还直观地“拍”下了GroE工作时的“连帧快拍”，解决了折叠机制的原子结构。另外，哈特尔和霍里奇分别显示了GroE在封闭腔内捕捉了一个未折叠的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同阶段改变其形状，直到最后释放出完整折叠的蛋白质产物。
随着老龄化，分子伴侣可能会工作“失误”，使得蛋白质聚集混乱，目前认为包括癌症、阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）在内的很多老年性疾病都与之相关。许多研究正在探索如何恢复或者维持这些细胞的折叠机制，通过阻止衰老过程中蛋白质的错误聚合，保证身体正常、健康地运转。
现在，越来越多的蛋白质折叠的研究已转向利用分子伴侣GroE家族。有些学者已成功利用分子伴侣在体内和体外辅助蛋白质恢复功能。但分子伴侣在实际应用中尚存在费用高并需要与复性蛋白质分离等缺点，因此研发分子伴侣的重复利用性及稳定性是实现其应用的关键。
你“放电”我“痛楚”
发现痛觉机制，鉴定并克隆相关离子通道
“痛、痛、痛”，在大脑的语境中，应翻译为“电、电、电”。
获奖者加利福尼亚大学旧金山分校的戴维·朱利叶斯用时十几年时间，只为回答一个问题：为什么用辣椒涂抹皮肤，会觉得火辣辣地疼。最终他发现了痛觉涉及的分子、细胞以及相关机制。
他的团队在1997年发表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮肤产生灼热感觉的问题，同时他们鉴定并克隆了相关的离子通道TRPV1。
TRPV1是位于感觉神经末梢的独特离子通道。这些通道可以开合，从而控制带电的原子跨越细胞膜运行。离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，令神经细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在温度高于43℃时也会被激活。这也是为什么烫伤和抹辣椒水所产生的灼痛感，非常相似。
随后，朱利叶斯成功地克隆并鉴定了其他与感觉相关的离子通道，如TRPA1通道，它传导的是被芥末和其他含芥末油成分的物质所激活而产生的痛觉、刺激性感觉和炎症；TRPV2通道，它受激活的温度较TRPV1更高，警示更高温度带来的危险；TRPM8通道则可以识别低温痛觉和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。
痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作，例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等，而催泪气体、汽车废气等都存在丙烯醛，这些有害化学物质，在人类未进入化工社会之前，机体就懂得分辨了。可见，不同的离子通道产生的电信号不完全相同，对于大脑来说，来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。
随后，朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征（IBS）、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此为靶位，研发新型镇痛药物，避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。
你“纠缠”我“痴呆”
“tau蛋白假说”丰富神经退行性疾病表征分子种类
在tau蛋白之前，人们相信β-淀粉样蛋白是AD的“元凶”，多家大型医药企业以β-淀粉样蛋白作为“攻击关键点”研发治疗AD的药物，最终都折戟临床试验。
美国医学科学院院士、宾夕法尼亚大学教授弗吉尼娅·曼仪·李1991年提出了“tau蛋白假说”，认为AD患者神经元中会出现tau蛋白并组成缠结网络，抑制神经元的正常放电。她还在PD和肌萎缩侧索硬化症患者神经元中发现了类似的缠结结构。
李教授的研究主要集中在AD、PD、额颞叶痴呆（FTD）、肌萎缩侧索硬化（ALS）和相关神经退行性疾病。她的主要成就包括分别在上述疾病中发现tau、α-突触核蛋白和TDP-43等疾病相关蛋白，阐明这些蛋白在神经变性中的作用，发现FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致PD和多系统萎缩的原因。
李教授的发现不仅为寻找相关药物靶点开辟了一条新道路，还丰富了神经退行性疾病的表征分子种类，使得人们可以探究它们之间的相互关系，研究发病诱因的多样性。β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白是AD的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在AD中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。（张佳星）
关注肥胖和疼痛 2020年生命科学突破奖很接地气
本报记者 张佳星
什么是真正“毕生未竟”的事业？非减肥莫属了。减肥苦、减肥累，一不留神就白费。
科学就是以解决人类难题为终极目标，科学家们解密的生命机制或许会“讨巧”地成就这番事业。9月5日，有着科学奥斯卡之称的科学突破奖将生命科学领域的奖项颁给了发现瘦素机制的洛克菲勒大学教授杰弗里⋅弗里德曼以及其他4位科学家，他们的研究为人类对于生命活动的机制带来了突破性认识，也为谜一样的多种疾病，带来最接地气的解释和解决方案。
你“失灵”我“暴食”
用基因定位技术发现导致肥胖的瘦素基因
对于大多数人来说，迈开腿、管住嘴能够有效控制体重，但对一些人来说，他们在食欲里“迷失”了心智，不停地吃，不停地饿。
生命科学里，一切症状都以物质为基础。弗里德曼就是从“不知道饱”的老鼠中找到了相关基因。他继承了该理论提出者格拉斯⋅高尔曼的“衣钵”，利用基因定位技术，发现了第一个肥胖基因ob基因，将其定位于6号染色体上。这一基因表达会形成一种分泌性蛋白，弗里德曼称之为瘦素 (leptin)。令人惊奇的是，该基因只在脂肪组织中活跃。这是出乎意料的，之前人们并不知道脂肪细胞也会分泌重要的激素。后来，他和其他研究者又鉴定了瘦素的受体，并发现瘦素控制体重，需要瘦素和瘦素受体同时存在，缺少任何一个都会使老鼠成为“饕餮者”。
这一在老鼠中的发现，后来被证实在人身上也同样存在，极少数人食量惊人，很可能因为他们的瘦素基因突变，产生的瘦素太少，这种病人在接受瘦素替代疗法以后体重迅速下降。有评论认为，预计在不久的将来以瘦素为主要成分的减肥药可能会出现。但也有研究表明，对于一些普通的肥胖者，瘦素不会使人瘦下去。
进一步地，人们希望寻找瘦素基因调控的“钥匙”。瘦素的基因由相邻的DNA序列和调节因子调节，这些基因在脂肪细胞中启动，控制瘦素的产生量，这个过程中一种叫做长非编码RNA调节瘦素产生，而并非寻常认为的转录因子(一种蛋白)。也就是说，除了增加瘦素本身，还可以通过其他的途径调节瘦素的产生，一旦瘦素对人体产生副作用，还可以有其他干预途径。
无论瘦素的减肥药是否会出现，或者是否有难以承受的副作用，瘦素的发现都让科学家找到了调控食物摄入和人体体重的生理学和神经科学机制，从而为理解肥胖的发病机制构建了全新的理论框架。
你“失误”我“衰老”
分子伴侣GroE让蛋白质折叠艺术感毕现
如果蛋白质的折叠是一件“鬼斧神工”的艺术珍品，那么分子伴侣GroE就是位技艺绝伦的“艺术家”。
它攫住那些散乱的蛋白，在自己独特的“工作室”中，通上ATP(三磷酸腺苷)带来的能量，让未折叠的多肽艺术感毕现。而此次获奖的马克斯⋅普朗克生化研究所研究员弗朗兹⋅乌尔里奇⋅哈特尔和耶鲁大学教授亚瑟⋅霍里奇就是发现这位“艺术家”的伯乐。
据介绍，哈特尔和霍里奇在研究的初期，发现了错误折叠或缺损的蛋白，他们想找到生命进程错误的原因。他们在试管中证实了一种被称为GroE的分子伴侣的活动，而后通过详细研究，利用高清晰度的结构分析，显现出其折叠腔的精确原子构造。
利用结构生物学的方法，霍里奇还直观地“拍”下了GroE工作时的“连帧快拍”，解决了折叠机制的原子结构。另外，哈特尔和霍里奇分别显示了GroE在封闭腔内捕捉了一个未折叠的多肽，在ATP能量的作用下，能在不同阶段改变其形状，直到最后释放出完整折叠的蛋白质产物。
随着老龄化，分子伴侣可能会工作“失误”，使得蛋白质聚集混乱，目前认为包括癌症、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)在内的很多老年性疾病都与之相关。许多研究正在探索如何恢复或者维持这些细胞的折叠机制，通过阻止衰老过程中蛋白质的错误聚合，保证身体正常、健康地运转。
现在，越来越多的蛋白质折叠的研究已转向利用分子伴侣GroE家族。有些学者已成功利用分子伴侣在体内和体外辅助蛋白质恢复功能。但分子伴侣在实际应用中尚存在费用高并需要与复性蛋白质分离等缺点，因此研发分子伴侣的重复利用性及稳定性是实现其应用的关键。
你“放电”我“痛楚”
发现痛觉机制，鉴定并克隆相关离子通道
“痛、痛、痛”，在大脑的语境中，应翻译为“电、电、电”。
获奖者加利福尼亚大学旧金山分校的戴维⋅朱利叶斯用时十几年时间，只为回答一个问题：为什么用辣椒涂抹皮肤，会觉得火辣辣地疼。最终他发现了痛觉涉及的分子、细胞以及相关机制。
他的团队在1997年发表的突破性文章里，回答了辣椒素是如何使皮肤产生灼热感觉的问题，同时他们鉴定并克隆了相关的离子通道TRPV1。
TRPV1是位于感觉神经末梢的独特离子通道。这些通道可以开合，从而控制带电的原子跨越细胞膜运行。离子通道不断开合，电信号不断“跑位”，令神经细胞膜产生快速的电位变化，电信号就会沿着神经细胞传送到大脑。实验证明，TRPV1不但可以被辣椒素激活，在温度高于43℃时也会被激活。这也是为什么烫伤和抹辣椒水所产生的灼痛感，非常相似。
随后，朱利叶斯成功地克隆并鉴定了其他与感觉相关的离子通道，如TRPA1通道，它传导的是被芥末和其他含芥末油成分的物质所激活而产生的痛觉、刺激性感觉和炎症；TRPV2通道，它受激活的温度较TRPV1更高，警示更高温度带来的危险；TRPM8通道则可以识别低温痛觉和被薄荷醇激活，有冰爽的刺痛感。
痛感相关的离子通道能够警示机体做出保护自己的动作，例如TRPA1还能发现环境中的刺激性物质如丙烯醛等，而催泪气体、汽车废气等都存在丙烯醛，这些有害化学物质，在人类未进入化工社会之前，机体就懂得分辨了。可见，不同的离子通道产生的电信号不完全相同，对于大脑来说，来自痛感通道的不同电信号代表着不一样的危机。
随后，朱利叶斯鉴定出了在肠易激综合征(IBS)、关节炎和癌症等疾病中，与慢性疼痛相关的特定细胞靶点。他的团队为研发新一代非阿片类精准止痛药创造了坚实的理论基础。目前，有大量的研究工作集中于TRP通道，冀望以此为靶位，研发新型镇痛药物，避开阿片类药物成瘾、瘙痒等副作用。
你“纠缠”我“痴呆”
“tau蛋白假说”丰富神经退行性疾病表征分子种类
在tau蛋白之前，人们相信β-淀粉样蛋白是AD的“元凶”，多家大型医药企业以β-淀粉样蛋白作为“攻击关键点”研发治疗AD的药物，最终都折戟临床试验。
美国医学科学院院士、宾夕法尼亚大学教授弗吉尼娅⋅曼仪⋅李1991年提出了“tau蛋白假说”，认为AD患者神经元中会出现tau蛋白并组成缠结网络，抑制神经元的正常放电。她还在PD和肌萎缩侧索硬化症患者神经元中发现了类似的缠结结构。
李教授的研究主要集中在AD、PD、额颞叶痴呆(FTD)、肌萎缩侧索硬化(ALS)和相关神经退行性疾病。她的主要成就包括分别在上述疾病中发现tau、α-突触核蛋白和TDP-43等疾病相关蛋白，阐明这些蛋白在神经变性中的作用，发现FTD和ALS中的TDP-43蛋白聚合体，并揭示了不同细胞类型中不同形式的α-突触核蛋白是导致PD和多系统萎缩的原因。
李教授的发现不仅为寻找相关药物靶点开辟了一条新道路，还丰富了神经退行性疾病的表征分子种类，使得人们可以探究它们之间的相互关系，研究发病诱因的多样性。β-淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白是AD的标志性蛋白，针对其各自的毒性作用形式，已进行了广泛的研究。近期，两者在AD中可能的交互和协同效应已逐步得到阐明。
得了吧，别说你胖是因为基因，还不是放假吃吃吃出来的！
出品：科普中国
制作：健康生活管理师广州中医药大学曾庆平
监制：中国科学院计算机网络信息中心
端午在即，中国人总是用食物来标记节日——粽子、咸鸭蛋、雄黄酒……大家兴致勃勃过节的同时不免忽略了健康，过度食用佳节食品可能会超出身体承受负荷。
国家卫生计生委昨天举行例行新闻发布会，中国疾病预防控制中心副主任梁晓峰介绍了全民健康生活方式行动——“三减三健”专项行动。“三减”即减盐、减油、减糖，“三健”包括健康口腔、健康体重、健康骨骼。据悉，目前中国人肥胖率为12%左右，且增长趋势明显，特别是在青少年中间增长速度比较快。
图片来源网络
一般而言，我们会说爸妈胖孩子也胖，这是导致人们肥胖的先天性因素，也即肥胖基因；后天因素则很复杂，环境、心理、自身习惯等都可能导致肥胖，可见，肥胖基因只是12%肥胖率中的一部分，那么这种基因到底是什么呢？又可否通过改变它来使人们变瘦呢？下面我们就来了解一下。
最早发现的肥胖基因：OB基因
早在1950年，科学家们发现不肥胖的小鼠也能产下肥胖后代，而且证明这种肥鼠同时携带了两个分别来自父母的突变基因。这种突变基因以obesity（肥胖）的前两个字母命名，用ob表示，这种基因是从正常基因OB突变而来。直到1990年，OB基因才被定位到染色体的精确位置上，并最终鉴定出它的编码产物就是瘦素。
图片来源网络
瘦素在脂肪组织合成并分泌到血液中，经血液循环进入大脑，通过结合下丘脑的“瘦素受体”，传达胃肠饱胀信号，继而减少进食，以维持正常体重。
这就意味着，携带两个正常基因的小鼠或仅携带一个突变基因的小鼠都能灵敏感受饱胀信号，自主控制进食量，可以保持正常体重，而携带两个突变基因的小鼠不能感受饱胀信号，会不停地进食，导致营养过剩，最终使体重增加。
人类基因组中只有一个OB基因，但也能发生突变，称为“单核苷酸多态性”。美国已于2014年批准将瘦素用于改善先天性瘦素缺乏症及一般性脂肪代谢障碍。
最复杂的肥胖基因：FTO基因
据说FTO基因的名称源于“大块头肥仔”（fatso）一词的缩写，该基因是1999年发现的一个长达数十万个碱基对的区段。这个肥胖基因是目前机理最复杂、不断有新发现的肥胖基因。
2007年，FTO基因首次在欧洲人群中被鉴定为肥胖风险基因。携带一个FTO基因的人平均增重1.2公斤，携带两个FTO基因的人平均增重3公斤，而且肥胖风险提高1.67倍。
2014年《自然》杂志报道，FTO基因的一段序列可以与控制脂肪组织发育的基因相结合，像发动机一样促进后者在大脑中的表达，使褐色脂肪（能“燃烧”脂肪）变成白色脂肪（不“燃烧”脂肪）。如果缺失FTO基因，那么小鼠的白色脂肪又可重新变成褐色脂肪，体重降低25%~30%。
小科普：脂肪的颜色
人体或者哺乳动物体内主要存在两种颜色的脂肪组织：褐色脂肪组织和白色脂肪组织，相应的，组成这两种组织的细胞分别为褐色脂肪细胞和白色脂肪细胞。白色脂肪细胞体积大，脂滴体积大，褐色脂肪细胞体积小，脂滴多且小，而且胞内线粒体的数量也非常多。
白色（左）和褐色（右）脂肪细胞示意图
一直以来，人们都认为白色脂肪细胞的主要功能只是负责储存过剩的能量，而褐色脂肪组织的功能是负责燃烧脂肪以产热。当人体受到冷刺激时，褐色脂肪细胞就开始发功，燃烧自身存储的脂肪和来自白色脂肪细胞的脂肪，产生大量的热以维持正常体温。据估计，仅50g的褐色脂肪组织能燃烧的热量最高可以达到人体静息代谢率的20%。
前不久，《新英格兰医学杂志》又发表一篇论文指出，FTO基因中一个碱基的不同，就能决定小鼠是胖还是瘦。
具体来说，若FTO基因某个位置的碱基是C时，则会让脂肪组织发育基因起作用，FTO就是“胖”基因，产热降低。相反，当碱基为T时，则会让脂肪组织发育基因不起作用，FTO变成“瘦”基因，产热效应升高。假如将来能找到脂肪组织发育的抑制剂，那么人们既不需要增加运动量也不用改变食欲就能轻松减肥。
除此之外，“促黑激素4受体基因”可以影响食欲，与人类遗传性肥胖有关。
肥胖基因与减肥药
尽管我们已经发现了许多肥胖相关基因，但它们只是提高了肥胖易感性，并不代表肥胖基因携带者必然发胖，因为肥胖的形成还有赖环境因素的作用。
当然，携带肥胖基因的人，其控制体重的难度更大，对减肥药物的期盼也最迫切。但是，即使FTO的作用机理被阐明，也不会像媒体吹嘘的那样，今后只要注射一针“基因药”，就能彻底治愈肥胖症了。
首先，人们不可能同意接受精卵细胞基因编辑，将“肥基因”改造成“瘦基因”，由此生下一个“瘦娃娃”。其次，科学家也不可能对肥胖婴儿或成人的每个脂肪细胞进行基因改造，从而实现真正的“基因减肥”。
最现实的可能是，针对缺陷型肥胖基因，可以注射人造瘦素或“瘦素受体”来缓解病情。针对各种高表达的肥胖基因，今后致力于寻找“靶向抑制剂”并开发出新型减肥药还是大有希望的。
总之，虽然肥胖基因在很大程度上决定了一个人生下来很可能就是个胖子，但是后天的改善也不是不可能，相对于我们这个整体并不胖的亚洲民族，运动加饮食还是可以帮助我们保持好体型的，此外，肥胖患者更易患心血管疾病，这值得我们警惕，回归文章开头提到的“三减三健”运动，保持好作息、好饮食、好心情，才是通往健康的不二法门。
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