- 1、eLife丨肥胖影响卵子基因组甲基化重建及跨代遗传效应的机制
- 2、中南大学湘雅二医院刘威、刘峰教授团队发现治疗肥胖新策略
- 3、Adv Sci | 天津医科大学余鹰/左胜锴发现肥胖及皮质醇增多症发病新机制
eLife丨肥胖影响卵子基因组甲基化重建及跨代遗传效应的机制
BioArtMED
2024年08月22日 14:30 四川
肥胖是常见的具有代际和跨代传递倾向的代谢性疾病。我们团队前期研究发现，肥胖小鼠卵母细胞中编码瘦素的基因和Pparɑ基因启动子区甲基化异常（Ge ZJ et al, Environ Health Perspect，2014）。王强教授团队发现肥胖小鼠卵母细胞中Stella基因表达降低，造成受精卵中雌原核快速去甲基化和胚胎发育异常（Han L et al, Nat Genet, 2018）。卵母细胞DNA甲基化模式是在卵子生长发育过程中逐渐建立的，这一过程易受母体内外环境的影响。肥胖对卵母细胞基因组甲基化重建的影响及分子机制仍不清楚。
近日，青岛农业大学葛照嘉团队和广东省第二人民医院孙青原团队合作，在eLife杂志发表题为Maternal obesity may disrupt offspring metabolism by inducing oocyte genome hyper-methylation via increased DNMTs的研究论文，揭示了肥胖导致小鼠褪黑素分泌不足，通过影响DNMTs表达介导卵母细胞高甲基化，从而造成后代代谢异常的跨代效应。
为了阐明肥胖对卵母细胞基因组甲基化重建的影响，该研究构建了高脂饲料诱导的肥胖小鼠模型，利用免疫荧光技术和少量细胞基因组甲基化测序技术对卵母细胞基因组甲基化进行了全面解析。研究发现，肥胖导致卵母细胞基因组甲基化水平升高，高甲基化主要分布在启动子区和外显子区；启动子区拥有差异甲基化区域（DMRs）的基因主要富集在代谢通路中。为揭示差异甲基化的跨代遗传及与代谢紊乱的关系，该研究利用亚硫酸盐测序技术分析了Mgat1、 Tkt等与糖脂代谢相关基因的DMRs在F1和F2代小鼠肝脏和卵母细胞中的甲基化水平，结果表明肥胖导致的甲基化异常至少能够部分遗传到F2卵母细胞。
为了探索肥胖导致的代谢异常调控卵母细胞甲基化改变的机理，该研究利用非靶向代谢组测序技术分析了肥胖对血清代谢组的影响，结果显示肥胖小鼠血清代谢组发生明显改变，尤其重要的是，研究揭示肥胖引起的褪黑素水平降低可能是导致卵母细胞基因组高甲基化的重要原因；该研究还进一步探讨了褪黑素调节卵母细胞基因组甲基化的分子通路，发现褪黑素水平降低可能通过cAMP/PKA/CREB通路造成DNMTs高表达，引起肥胖小鼠卵母细胞基因组甲基化升高。
综上所述，肥胖引起褪黑素水平下降，通过cAMP/PKA/CREB通路增加卵母细胞DNMTs表达，造成卵母细胞甲基化水平升高，从而造成后代的代谢异常跨代传递效应。
青岛农业大学生命科学学院硕士研究生晁硕和卢俊为该论文共同第一作者；青岛农业大学生命科学学院葛照嘉教授和广东省第二人民医院生殖中心孙青原教授为该论文共同通讯作者。
原文链接：https://doi.org/10.7554/eLife.97507.1
制版人：十一
中南大学湘雅二医院刘威、刘峰教授团队发现治疗肥胖新策略
本刊讯 （通讯员 金章留 孟文）近日，中南大学湘雅二医院普外科刘威教授团队联合国家代谢性疾病临床研究中心、中南大学湘雅二医院代谢综合征研究中心刘峰教授团队在Theranostics上在线发表了题为“Vertical sleeve gastrectomy-derived gut metabolite licoricidin activates beige fat thermogenesis to combat obesity”的原创性研究论文。刘威教授和刘峰教授为该论文的共同通讯作者，金章留博士和孟文副研究员为该论文共同第一作者，中南大学湘雅二医院为该论文第一和通讯作者单位。
肥胖是一种慢性系统性疾病，其发病率逐年升高，可导致多种疾病的发生，如糖尿病、心血管疾病和肿瘤等，已成为亟待解决的全球性公共健康问题。以袖状胃切除术（VSG）为代表的减重代谢手术是目前减重疗效最佳和最持久的治疗手段，但其降低体重和改善代谢的分子机制尚未完全清楚。
该研究发现VSG促进小鼠皮下白色脂肪米色化，同时显著增加小鼠能量代谢。通过肠道菌群测序和代谢组学检测发现，VSG术后小鼠肠道菌群和肠道代谢物发生显著变化，其中以肠道代谢物甘草西定升高最为显著。细胞实验表明甘草西定通过与脂肪细胞膜上β3肾上腺素能受体结合激活cAMP-PKA信号通路促进产热。进一步的动物实验研究发现给予小鼠甘草西定灌胃和皮下脂肪注射均能显著缓解肥胖和胰岛素抵抗。本研究的亮点在于甘草西定是传统中药甘草中的有效成分，其具有促进产热和减重的特点使其具有较大的应用价值。该研究不仅对VSG治疗肥胖的分子机制提供了新的信息，也为治疗肥胖和胰岛素抵抗提供新的靶点和策略。
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Adv Sci | 天津医科大学余鹰/左胜锴发现肥胖及皮质醇增多症发病新机制
引言
前列腺素类化合物是内源性脂质生物活性介质，在糖皮质激素分泌等生理过程中起着重要作用。
2024年3月9日，天津医科大学余鹰及左胜锴共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Thromboxane A2 Modulates de novo Synthesis of Adrenal Corticosterone in Mice via p38/14-3-3γ/StAR Signaling”的研究论文，该研究发现血栓素（Tx）A2受体（TP）在小鼠的肾上腺皮质中高度表达。TP受体整体缺失和肾上腺皮质特异性缺失会导致皮质酮合成增加，致使小鼠肥胖程度增加。
从机制上讲，TP受体缺失通过抑制p-p38介导的14-3-3γ衔接蛋白在S71位点的磷酸化，促使肾上腺皮质细胞中类固醇生成急性调节蛋白（StAR）和皮质酮合成的磷酸化。通过MKK6EE基因的强制表达激活肾上腺皮质细胞中的p38，减轻了TP缺陷小鼠的皮质醇增多症。结果表明，TxA2/TP信号转导调节肾上腺皮质酮稳态，且该过程与下丘脑-垂体-肾上腺轴无关，TP 受体可作为皮质醇增多症的有效治疗靶点。
糖皮质激素（在人类和灵长类动物中称为皮质醇，在啮齿动物中称为皮质酮）是调节发育和新陈代谢等各种生理过程的必需类固醇激素。糖皮质激素水平异常可导致严重的代谢功能障碍，如糖皮质激素活性过高引起的库欣综合征，这种潜在的致命性疾病与向心性肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病等严重的代谢综合症有关。激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴后，下丘脑室旁核（PVN）释放促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）和精氨酸加压素（AVP），CRH和AVP被转运到垂体，协同刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌。随后，上述激素被输送到肾上腺皮层，刺激糖皮质激素的生物合成和分泌。
HPA轴同样受到负反馈抑制，糖皮质激素通过阻断垂体和下丘脑中ACTH和CRH的合成来抑制其释放。胆固醇合成皮质酮需要一系列细胞色素P450（CYP）酶的参与，皮质酮合成的限速步骤是由类固醇生成急性调节蛋白（StAR）控制的胞质胆固醇从线粒体外膜到线粒体内膜的易位。多种信号通路调节StAR 的表达、激活和降解，如cAMP/蛋白激酶A（PKA）、PKC和p38 MAPK信号转导。然而，尚不清楚StAR在肾上腺类固醇生成中的确切调节机制，尤其是在肾上腺皮质的局部调节方面。
TP介导的信号通路调节肾上腺皮质皮质激素稳态的示意图（Credit: Advanced Science）
前列腺素类化合物是由花生四烯酸衍生的环氧合酶（COX）产物，包括前列腺素（PG）E2、PGD2、PGF2α、PGI2和血栓素（Tx）A2。所有前列腺素类化合物通过结合其特异性G蛋白偶联受体（EP1-4、DP1-2、FP、IP和TP）发挥生物学功能。阿司匹林和萘普等非甾体抗炎药（NSAIDs）通过抑制COX酶减少前列腺素的合成来发挥解热镇痛作用。据报道，前列腺素类化合物在肾上腺中表达并调节HPA轴活性、ATCH和皮质醇的分泌，如PGE2治疗减少皮质类固醇释放，而PGF2α在体外增加肾间组织和卵巢组织的皮质类固醇释放。
有趣的是，库欣综合征患者中血浆TxB2（TxA2的稳定代谢产物）显著升高。无机酸和血浆TxB2水平升高引起动物体内循环促肾上腺皮质激素水平升高，而TP拮抗剂SQ-29548可以预防这种情况。然而，尚不清楚内源性TxA2/TP信号轴参与调节肾上腺皮质酮稳态的情况。该研究证明TP整体缺失或肾上腺皮质特异性缺失增加皮质酮的产生，从而增加小鼠肥胖程度。从机制上讲，作者确定TP/p-p38/14-3-3γ/p-StAR信号轴调节小鼠肾上腺内源性皮质酮的生物合成。肾上腺皮质中p38 MAPK的激活改善了TP缺乏诱导的小鼠皮质醇增多症和肥胖症。上述发现揭示了Tx A2/TP轴在调节皮质酮合成和肥胖中的新作用。
原文链接
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202307926
责编|探索君
排版|探索君
文章来源|“iNature”
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