新知 | 低体温和肥胖的天然生物医学模型：达乌尔黄鼠
在我国北方如东北、内蒙、河北、山西等地区的草原和农田中常可以见到一种啮齿动物，它们身体棕黄、眼大而圆，经常偷食庄稼，被老乡们唤作“大眼贼”。“大眼贼”的学名叫达乌尔黄鼠（Spermophilus dauricus），它在分类学上隶属于啮齿目、松鼠科、黄鼠属，是地栖的鼠种。达乌尔黄鼠主要在白天活动，晚上在洞中休息。在入冬前，黄鼠们要忙着到处找食物，把自己养得胖胖的。到了冬季，我们就难见它们的身影了，因为它们都在一米多深的地下洞穴里面冬眠呢。达乌尔黄鼠在冬眠前和冬眠后会发生非常显著的生理学变化以适应严寒和资源缺乏的冬季。理解冬眠黄鼠的一些生理学变化特征和调控机理，会对于人类的生物医学有很多有益的启发。
冬眠期的低体温和低代谢
与其他冬眠动物一样，达乌尔黄鼠在冬眠时主要通过降低体温和降低代谢的方式减少能量支出。然而，动物在冬眠期间并不是一直维持低体温和低代谢的状态。每隔几天或十几天，动物会自发地从深冬眠状态觉醒，在短时间内迅速将生理功能恢复到常温状态。此外，当环境温度低于适合冬眠的最低温度或者在冬眠期间被人为干扰后，黄鼠也会警觉性地从深冬眠状态中觉醒。冬眠的黄鼠将身体蜷缩成球形以最大限度地减少散热，并在长达数天的深冬眠周期里维持这个球形姿势，几乎不活动。对我们人类来说，如卧床的病人，如果长时间卧床会使肌肉产生严重的萎缩。但达乌尔黄鼠在冬眠过程中，后肢比目鱼肌的重量则变化很小。科学家在非冬眠季节，使用尾部悬吊方法模拟后腿肌废用对达乌尔黄鼠肌肉造成的影响，结果发现远远小于相同条件下大鼠的变化。了解黄鼠冬眠期间在长时间不运动的条件下如何维持肌肉功能，将对那些长期躺在病榻上的病人有所帮助。
冬眠期间，黄鼠的体温可以降到与环境温度接近。实验室中记录到的最低体温可达-2.4℃，在此期间其代谢率也降到极低的水平，以减少能量支出。随着体温和代谢率的降低，动物的呼吸速率、心率等生理机能也都下降到极低的水平。在人类医学中，一些对氧气需求量较大的重要器官如心、肺、脑、肝脏等，长时间的低氧状态将对这些器官造成不可逆的损伤，甚至坏死。这也是在器官移植中面临的亟待解决的重要问题。动物在一个冬眠阵结束后，会在2-3个小时的时间内快速将体温升高到37℃左右，呼吸速率、心率等生理功能也会恢复到非冬眠时的状态。因此，在冬眠的觉醒过程中，许多器官需要经历缺血后的再灌注。对于人类来说，这往往会使得器官因为突然增加的氧自由基而受到不同程度的损伤，而黄鼠在冬眠期间经历多次冬眠-觉醒的循环，身体器官则完好无损，功能正常。黄鼠在冬眠期间，哪些机理保证了身体内那些重要器官能耐受反复的低氧和缺血再灌注，至今尚不清楚，研究这些问题无疑将会为人类造福。
除了临床应用以外，人类的冬眠对航天的发展也将起到重要作用。去年热映的《星际穿越》带领我们体验了人类对太空旅行的极限挑战。电影中，那些宇航员在漫漫星际旅途中可以用冷冻休眠节约生命消耗，并自行设定唤醒时间，这让宇航员们有限的生命时间得到最大的利用，而不会虚耗在途中。神奇的是，在长达几年的休眠后，宇航员的生理机能和记忆力、学习能力居然没有丝毫的损伤。这很惊奇吗，其实现实世界中是可以达到的。现今对冬眠动物大量的研究结果表明，冬眠后动物的记忆力、学习能力完好无损，各项生理机能也会在醒眠后很快得到恢复。到目前为止，这些都是人类难以期盼的“超能力”。相信随着冬眠研究的不断发展和深入，人类也会获得这样的能力。
冬眠前的“肥胖”
一些研究表明，冬眠动物需要通过间歇性地觉醒来使得机体的各项生理功能得到短暂地恢复，以维持机体的正常生理功能。动物在冬眠期间的觉醒是一个非常耗能的过程。因此，为了成功越冬存活，达乌尔黄鼠需要在冬眠前将越冬所需的能源物质以脂肪的形式贮存在体内。在整个冬眠季节，黄鼠几乎不取食，只依赖冬眠前贮存在体内的大量脂肪而存活越冬。达乌尔黄鼠身体脂肪含量会在冬眠前短短两个多月内增加13倍，体重翻一翻。体重和体脂的这种剧烈变化要求动物的能量调节具有很强的生理可塑性。
当今社会，人们的生活水平日益提高，生活压力却越来越大，运动量也越来越少，这些都是导致肥胖的重要原因。人类的肥胖是一种代谢性疾病，可以进一步诱发Ⅱ型糖尿病、非酒精类脂肪肝、高血糖、高血脂甚至心脏病等其他重大疾病。胰岛素是体内调节糖代谢的重要激素。肥胖会导致机体对胰岛素调节不敏感，进而诱发高血糖、Ⅱ型糖尿病等病症。达乌尔黄鼠在快速增肥的过程中，血糖和血脂的增加幅度却比较小，肝脏中也没有明显的脂质积累。科学家对多纹黄鼠（Ictidomys tridecemlineatus）的研究发现，在脂肪积累的过程中，动物通过建立胰岛素抵抗的机制来贮存脂肪，完成脂肪积累的动物会自发进入冬眠。动物为贮存脂肪而建立胰岛素抵抗的机制在黄鼠中是一个可逆的过程。黄鼠体重的这种循环波动可为我们研究肥胖以及肥胖的控制和相关治疗提供了天然的动物模型。
达乌尔黄鼠在冬眠前后经历的这些生理变化确实十分神奇，很多机理还需要进一步深入的研究。尽管相关研究结果离人类的应用还十分遥远，但我们相信，随着科学家们对动物冬眠机制研究的不断深入，冬眠动物的研究成果一定会为低温医学、肥胖医学、肌肉功能康复、心血管疾病治疗等做出贡献。
来源：王德华科学网博客
作者王德华，系中国科学院动物所研究员
模型小老鼠真实大世界，药康生物硬科技破解新药研发高失败率难题
一直以来，创新药研发都是“九死一生”的过程。
据全球企业增长咨询公司Frost & Sullivan公布的数据显示，全球新药研发过程中，药物发现阶段的研究成功率为51%，临床前阶段的研究成功率为31.8%。但是一旦进入临床阶段，相关研究成功率就陡降至19.3%。这背后，是临床前动物实验的不精准。
每一款新药背后都是数亿元资金的“堆叠”，其中临床阶段研发投入尤为巨大。市场亟需一批“趁手”的动物试验模型，产出对新药临床试验具有足够指导意义的临床前数据。
现下，即将在科创板上市的药康生物(股票代码：688046)正力图以自主原研的小鼠模型，解决这一问题。
公开信息显示，药康生物成立于2017年12月，脱胎于原来的南京大学生物研究院。创始人高翔教授曾任南京大学生物研究院院长，现兼任国家遗传工程小鼠资源库主任、国家实验动物专家委员会委员、国际小鼠表型分析联盟指导委员会委员，拥有20余年实验动物小鼠模型领域研究及管理经验。
成立仅仅4年，药康生物就建立起全球最大的小鼠品系库，数量超过MMRRC、Jackson Lab、EMMA等国际一流小鼠品系资源库，一举扭转这一科研“智能工具”领域进口模型卡脖子的现状。同时，基于多年的技术实践，药康生物也正在打造“真实世界”概念，创制出更加贴近真实世界的小鼠模型，改变现有的临床前试验动物模型生态。
药康生物各业务板块市场地位
还原新药研发试验“真实世界”
“现有小鼠模型的局限性导致了新药开发的高失败率。”华泰证券即在研报中如此分析新药研发的症结。
在华泰证券看来，现有小鼠模型在药物研发方面起到重要作用，但当前药物研发成功率仍然较低。具体而言，现有小鼠模型大多为近交系背景，品系内部个体之间具有高度一致性和遗传稳定性，虽有助于减少干扰变量，但面临缺乏遗传多样性的问题。
另外，现有模型经过长期人工选择，与真实世界中小鼠存在差异。因此临床前有效的药物在临床阶段很有可能因为缺乏针对多样性患者的能力而失败，尤其在针对神经及精神类疾病、心血管疾病、肥胖、糖尿病、NASH等复杂性状疾病时存在“短板”。
如何开发一种既存在多样性，又可以应用于药物研发的小鼠？药康生物认为，问题的答案或在“野生鼠”身上。
一般而言，野生小鼠在自然环境中生存，积累了大量基因突变，遗传多样性远高于实验室近交系小鼠，包括单核苷酸多态性、序列的缺失和重复等，因此成为丰富现有实验动物基因库、更好进行疾病机理研究和新药研发的重要手段。
在这种背景下，药康生物启动了“真实世界小鼠”计划，以基因修饰的野生型小鼠为核心之一，力图塑造出能够还原真实世界情况的小鼠模型，提升研发成功率，继而带来市场需求的跨越式提升。
不过，问题依然存在。野生小鼠具有来源不稳定、存在微生物风险以及繁育难度较大等问题，如何对相关小鼠模型进行标准化，满足新药研发对模型的标准化要求，成为“真实世界小鼠”研发的一大阻碍。
对此，药康生物选择通过构建染色体置换系(CSSs)，以野外捕捉的野生小鼠不断与近交系小鼠交配和筛选，培育出仅有一条染色体与受体近交系不同的新的近交系。公司通过单次Cre/loxp重组实现单条染色体94.1%倒置，长度89.7Mb，系目前有据可查的单次倒置最大长度。
以药康生物最新发布的750胖墩鼠(品系全称：B6-Chr1YP1)为例，该类小鼠常规饮食(非高脂饮食诱导)8周龄后即表现出自发肥胖表型，且胆固醇水平显著升高，瘦素和胰岛素也明显升高，表现出一定程度的瘦素和胰岛素抵抗。与现有的疾病模型(DIO、BKS-db、B6-ob)相比更接近人类肥胖病程的发展，可应用于肥胖、高血脂、脂肪肝等代谢性疾病的研究。
传统的肥胖模型小鼠常采用基因突变或饮食诱导，这些基因突变在人群中实际上非常罕见，饮食诱导也存在变异性大、诱导时间长的问题。“真实世界小鼠”计划中的750胖墩鼠无需饮食诱导，引入自然突变，为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源，也为临床前相关药物评价提供了新的模型选择，为降低临床前与临床药物测试差异带来新的契机。
缔造小鼠模型行业新标准
在此次科创板IPO过程中，药康生物也将打造“真实世界小鼠”计划提升到了新的战略高度。上市募集资金中的一部分即将用于“真实世界动物模型研发及转化平台建设项目”，总投资金额超过2.3亿元人民币。
“动物模型是生命科学研究和新药开发的‘试管’，根据临床及实验需求构建合适的动物模型能够帮助人们高效开展基础研究和各类疾病机理分析。”在药康生物看来，近年来，复杂性状疾病和共生微生物研究已成为热门科研方向，这些研究要求动物模型对真实世界具有更高的仿真模拟能力。
按照计划，药康生物“真实世界动物模型研发及转化平台建设项目”将不单单包括野生型小鼠，也包括无菌小鼠的研发、制备和供应，并将制备和供应多种无菌级基因工程小鼠模型，由特定菌群诱导的菌群人源化小鼠、菌群疾病模型和野生型小鼠疾病模型，建立真实世界动物模型资源库。与此同时，相应的共生微生物研究，及小鼠定制繁育、功能药效分析技术也在包含在公司的大战略当中。
能够快速开启“真实世界小鼠”计划，也源于药康生物多年的积累。
招股书数据显示，截至2021上半年公司已累计形成约20000种具有自主知识产权的商品化小鼠模型，品系资源数量稳居行业前列，具有核心技术与资源禀赋双重壁垒。
其中，在基础科研和药物研发最常见的基因敲除小鼠领域，药康生物就建立了全球最大的基因敲除小鼠品系库，2019年大规模开展小鼠编码基因全敲除计划，旨在预先构建小鼠所有2万余个蛋白编码基因KO和CKO小鼠品系库。
另外，鉴于人和小鼠的靶基因常存在同源度不高的问题，在新药研发过程中也常常需要用到基因人源化小鼠。药康生物也在过去数年中开发了大量、完备的免疫检验点人源化小鼠品系库。
“现有小鼠模型因为遗传背景单一、与真实世界小鼠差距较大等原因，限制了创新药开发的效率，而灵长类动物因为伦理问题，不适用于临床前研究。药康生物的真实世界小鼠模型有望同时解决这两个缺陷，解决现有药物开发低效率的问题，继而在药物研发全产业链占据绝对优势。”华泰证券即预测称，“公司(药康生物)未来有望成为新的行业标准的制定者。”
纳粹德国歇斯底里的疯狂：鼠式坦克到底有没有实战意义？
作者：松鸦
没人能够否认纳粹德国在二战初期，利用装甲部队优势而实施的一系列闪击战的表现和成果是相当出色的，但彼时的纳粹德国过度膨胀，错误地认为苏联只是一个「不堪一击的庞然大物」，在经受第一次重大打击后就会崩溃。
事实证明希特勒的狂妄完全错误。虽然德军入侵苏联初期，德国先进的装甲力量对当时落后的苏联坦克形成了「降维打击」，但当苏联最新型KV系列重型坦克和T-34中型坦克出现在战场上时，德国人不得不开始正视一个事实：苏联完全有能力开发出能够与德国坦克相提并论的坦克。
KV系列坦克令德国不安
事实上，苏联坦克远超预期的强，大令一众纳粹政府高层被危机意识绑架，在自大和畏惧这两种完全矛盾的心理作用下，德国人于1942年3月秘密启动了一项疯狂的计划——打造一款「坚不可摧」、足以碾压苏联坦克的超重型坦克。而这一计划的最终成果，就是著名的Panzer VIII Maus——「鼠式」超重型坦克。
怪物级别的参数当时的德国战争工业还算强盛，从占领区搜刮来的资源被源源不断地送往德国本土，因此当时的纳粹政府和军方拍板，给鼠式坦克写下了放在今天来看也极为疯狂的性能指标。
测试中的鼠式坦克原型车
如今的主战坦克比二战时期的坦克重了不少，但鼠式坦克是个例外——它是人类迄今为止打造过的最沉重的主战坦克。一开始，德国人给它的设计吨位是120吨，但到了1942年秋，这一数字膨胀到了150吨，而再到了次年3月，它的吨位暴涨到了180吨，到了原型车阶段时，它的体重最后发展到了堪称可怕的188吨，比3辆M1A1「艾布拉姆斯」主战坦克加起来还重。
靠着如此强大的体重，它的防御性能自然也是惊人的。车体前部装甲厚度达到了220mm，炮盾厚度高达250mm，就连侧面和背后都有厚达200mm的装甲保护，这一数字甚至超过了当时不少的轻型巡洋舰。当时几乎没有任何一款坦克炮有自信能够在2,000米外将其击穿，即使是它自己装备的那门128mm大口径坦克炮也不行。
虽然它不能确保击穿自己，但鼠式的火力不容小视。它照搬了当时「猎虎」坦克歼击车上的128 毫米 KwK 44 L/55大口径反坦克炮，能够在2,000米的距离上敲开200mm厚的装甲，足以摧毁当时服役的任何一款盟军坦克。此外，它还安装了一门同轴75mm火炮和一挺7.92mm机枪来补充火力。单从火力指标上来看，二战期间没有任何一款坦克能超越它。
肥胖身躯但在鼠式坦克威风凛凛的装甲和重炮的背后，是它极为尴尬的短板：过于沉重的身躯，大大限制了它的机动性。虽然戴姆勒-奔驰为它提供了当时世界上性能顶尖的MB 517柴油机，但它最大时速只能达到可怜的20公里，远逊于虎式坦克的45公里。这意味着它很难和其他装甲单位一起高速推进，甚至连越野行进都很困难。
从侧面能清晰看出鼠式坦克的尺寸有多大
而且，过于庞大的身躯还使得它难以通过一般的桥梁，因此德国人只能给它的动力系统做好防水，让它能够直接涉水甚至在河道中行驶——可河道内的大量淤泥、暗坑随时可能导致这种近两百吨重的庞然大物深陷其中不能自拔，最终只能被敌人包围、眼睁睁地看着自己挨打。
这样一来，即使它加入部队服役，要么会拖慢所有部队的行军速度，要么就会变成只能待后方的鸡肋，根本没法掌握战场的主动权。
油耗怪物要是机动性和通过性差也就算了，可偏偏它还是个「大胃王」。虎式坦克在当时算是够大够重的了，但它靠一箱540升的油也能跑个195公里，但鼠式则完全不一样了，它那一箱2700升的油，却只够它机动个160公里。相比起来，鼠式坦克每公里近17升的油耗，几乎是虎式坦克的六倍之多，它的耗油量可见一斑。
也许有人会说，只是耗的燃料多点而已，不足一提。但别忘了，德国自己是不产石油的，它的燃料量实际上相当匮乏。在二战前，德国的战略石油储备只有1500万桶，而仅仅是在入侵波兰的闪电战中，德国人就消耗了全国燃料储备总量的64%。而在后续的战争行动中，德国的燃料来源基本是通过搜刮占领区、从海外渠道购买甚至抢夺而得来的。
纳粹的燃料工厂
到了1943年前后，德国迅速占领北非和苏联的计划破产，直接导致德国的燃料缺口扩大。德国试图通过合成燃料来缓解压力，但到了1944年，德国单日燃料产量还是跌破了5000桶……
在这种极度缺乏燃料的情况下，鼠式坦克这种「油耗怪物」基本上是不可能被军队所接受的——你消耗了6倍于虎式的油，那你能不能实现6倍于虎式的作战效能呢？显而易见的是，它当然不能。
难产婴儿鼠式坦克巨大的体型，不仅对纳粹德国的钢材储备提出了严峻的挑战，同时也对当时的德国工业实力提出了挑战。事实证明，以当时德国的工业实力和资源储备，根本不足以支持大批量生产鼠式坦克。一开始，纳粹当局计划生产多达140辆鼠式坦克以「彻底摧毁苏联防御工事」，但很快德国人就意识到这根本不切实际，因此这一数字变成了「每个月能产5辆就行」。
克虏伯工厂内废弃的鼠式坦克车体
直到战争结束，德国人也制造出了一辆半（其中一辆安装了模型炮塔）的鼠式坦克。可见，鼠式坦克的产能，根本不足以满足德军装甲部队对新型坦克的需求。
最终评价总的来看，鼠式坦克有一部分性能指标是相当强大的，例如它无坚不摧的火炮和可靠的装甲……但战争并不是简单的「最强的矛与盾」的游戏，它也许能够在一些特定的防御战中发挥重要作用，但面对一场全面的战争，鼠式坦克显然没有多少实战意义。
它太大、太重、机动性太差、后勤要求太高，但战术效能却没有得到等比的提升。曾有俄罗斯专家指出，一台鼠式坦克可以代换4-5辆虎式坦克或十余台四号中型坦克，但毫无疑问的是，后者比前者有用得多。
而且，以当时苏联和美国的军事工业实力，如果德国真的将鼠式坦克投入战场，那么美苏等国开发出能够克制、摧毁鼠式坦克的反坦克武器也只是时间问题。
毕竟当时虎式坦克也号称「不可能被击穿」，但最后还是被T-34和KV-1坦克锤烂了头。相比之下，开发更强大的反坦克武器，可比开发鼠式坦克便宜多了。因此，鼠式坦克无疑是一种非常不划算的选择。
归根结底，鼠式坦克只是源于以希特勒为首的一票纳粹高官对「超级武器」的幻想而产生的怪胎，它根本没有考虑到实际的作战需求，而是片面地堆叠了装甲和火炮，如果要形容它，那只能是食之无味、弃之可惜的鸡肋。
复原的鼠式坦克，位于库宾卡博物馆
随着纳粹的倒台，这种歇斯底里的疯狂也淹没在了历史的长河里，只有仅剩的一台鼠式坦克被停在库宾卡博物馆里，作为纳粹曾经疯狂的罪证而沉默着。