青春期生长障碍的管理：GH、GnRHa和芳香化酶抑制剂
编译：陈康教授
身材本身并非疾病，但可以是某些疾病的表现，但有些人在排除各种疾病之后仍然身材（尤其是预期终身高）不能满意，这种情况就需要医患共同决策。临床上一个极端的例子就是，正在经历青春期以及生长潜能不足的患儿，当预期终身高不能满意时，该如何评估以决定是否进行治疗以及如何进行治疗。无论如何选择，知情同意下的医患共同决策始终非常重要。
显著生长迟缓的青春期儿童代表着相当大的治疗挑战。在生长激素(GH)缺乏，以及无可识别病理疾病(特发性身材矮小)的患者中，使用GH的效果受到性激素导致的骨龄加速这一自身节奏的显著阻碍，这限制了生长的时间窗。雌激素主要调节女性和男性的骨骺融合。在青春期，GH的生成率和生长速度都增加一倍以上，而高剂量使用GH已显示出呈剂量依赖性的线性生长增加，但也会超生理性地升高胰岛素样生长因子I的浓度，并增加治疗成本。促性腺激素释放激素类似物(GnRHa)可抑制生理性青春期，当与GH联合使用时，可显著增加男性和女性的身高潜力，同时在发育的关键时期使青少年维持暂时的性腺功能减退。芳香酶抑制剂(Ais/ Aromatase inhibitors)阻断雄激素向雌激素的转化，减缓生长板融合，同时并不阻碍男性的正常男性化，并通过雄激素受体对生长板的作用刺激纵向骨生长。本文回顾青春期生长的生理学，雌激素和雄激素对骨骺的作用，以及GH单独使用、GH与GnRHa联合使用，以及GH与AIs联合使用的治疗效果。会涉及强效口服AIs的药理学及其在儿童中的疗效和安全性方面的关键工作。限时使用AIs是促进青春期男性生长的可行替代方案，尤其是与GH联合使用。在青春期使用靶向促生长治疗时，必须考虑性激素对生长板融合的影响，治疗应个体化。
临床综述 l 2023
青春期生长障碍的管理
GH、GnRHa和芳香化酶抑制剂
Endocrine Reviews, 2023, , 1–13
（全）
编译/陈康
基本要点
在青春期的儿童中开始使用生长激素(GH)等促进生长的治疗，大大限制了儿童的生长时间
即使在男性中，雌激素也是骨骺融合的主要调节激素
非芳香化雄激素直接刺激纵向骨生长
高剂量的GH，以及使用促性腺激素释放激素类似物联合GH，均可促进男孩和女孩在青春期的高生长；高成本和生理性青春期抑制会妨碍其使用
芳香酶抑制剂阻断雌激素并增加睾酮的产生，减缓生长板融合，同时促进男性的生长和瘦体重增加
在过去20年中，已积累大量关于在男性儿童中使用芳香化酶抑制剂的安全性和疗效的数据，在作为单一治疗使用时，身高潜力增加了约4-5 cm，在与GH联合使用至少2年时，身高潜力增加9cm
芳香酶抑制剂是促进青春期矮身材男性的重点考虑之一，尤其是与GH联合使用时
青春期生长生理学
在正常生理学中，青春期的开始是由促性腺激素释放激素(GnRH)脉冲发生器(“gonadostat/下丘脑性腺调节中枢”)和下丘脑肽(包括GnRH、kisspeptin及其同源受体GPR54) 的活性增加【Lancet Diabetes Endocrinol. 2016;4(3):254-264；J Neuroendocrinol. 2008;20(6):727-731】。青春期的开始也是makorin(一种下丘脑性腺调节中枢抑制因子)张力降低的结果；makorin基因突变引起性早熟【N Engl J Med. 2013;368:2467-2475】。促性腺激素释放激素的激活又会增加黄体生成素/卵泡刺激素的脉冲性，从夜间脉冲的较高幅度开始，导致性腺类固醇增加。这导致了首个青春期的变化，女孩的乳腺发育和男孩的睾丸增大。性腺类固醇的增加反过来又导致生长激素(GH)从生长激素细胞中的产生量显著增加。GH结合并激活GH受体，会引起一系列复杂的事件，，包括Jak/STAT激酶的细胞内磷酸化，而导致胰岛素样生长因子(IGF)-I的产生。新型肽的下游相互作用进一步影响线性生长。妊娠相关血浆蛋白A2，可将IGF-I从其结合蛋白中分离出来，并影响GH敏感组织(包括骨)的游离IGF-I生物利用度【EMBO Mol Med. 2016;8(4):363-374；Mol Cell Endocrinol. 2020;518:110967】。C型利钠肽和利钠肽受体2是软骨内骨化的强效刺激物；其表达降低导致严重的侏儒症【Endocr J. 2010; 57(8):659-666；N Engl J Med. 2019;381(1):25-35】。
在人类青春期，生长激素的产生速率增加了一倍以上【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】；随后IGF-I型增加。与性类固醇和胰岛素(在此期间在生理上也增加)一起，这些激素产生“合成代谢混合效应/ anabolic cocktail”，导致快速线性生长、肌肉质量增加、骨质量累积增加，并使儿童从青春期前的小身材转变为具有生殖成熟的完全成熟的个体。峰值身高速度与GH峰值产出一致【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570】，并且在青春期结束时在两种性别中观察到的生长减速对应于该时期特征的GH产生速率(和IGF-I)的降低(图1)。尽管女性的线性生长和成人身高实际上在14.5-15岁时完成，男性在16.5-17岁时完成，但身体变化仍在继续，肌肉质量和力量以及峰值骨量直到女性的20-25岁左右和男性25岁-30岁左右才完全达到【Endocr Rev. 2005;26(1):114-146】。
图1 直方图显示了在所有5个青春期阶段和年轻成年期7-27岁正常身材男性中每20分钟测得24小时血样的GH生成率。叠加了北美男性的第50百分位数生长速度曲线。
Endocr Rev. 2005;26(1):114-146
箭头表示性激素的双重影响，取决于时间；左( )箭头表示青春期雌激素增强生长激素产生的积极作用；右(–)箭头表示持续雌激素暴露对生长的负面影响，最终在青春期结束时融合骨骺生长板。雌激素对骨骺的这些生理作用是通过激活雌激素受体α(ERα)介导的。
男性大鼠给予睾酮，女性大鼠给予雌激素，可显著增加儿童生长激素的产生【J Clin Endocrinol Metab. 1989;69(3):563-570；J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164；J Clin Endocrinol Metab. 1987;64(3):596-601】。这些对GH的影响在男孩中被他莫昔芬阻断，他莫昔芬是一种雌激素受体阻断剂【J Clin Endocrinol Metab. 1994;79(2):513-518】，给予非芳香化雄激素氧雄龙（oxandrolone），没有导致GH产生的可检测的增加【J Clin Endocrinol Metab. 1986;62(1):159-164】。非芳香化雄激素刺激线性生长【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(4):1284-1287；Horm Res Paediatr. 2014;81(5):289-297】，可能通过雄激素受体调节肥大区分化和软骨细胞增殖，由此发挥骨骺生长板的合成代谢作用【J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(4):1376-1385；Endocrine 2001;16(1):1-6；Horm Res. 2005;64(4):157-165】。
雌激素与骨骺融合
性类固醇对生长有双重作用，在青春期刺激快速生长和增加GH产生，但也主要负责男性和女性中生长板的融合(图1)。两个现在是经典的男性过度生长病例极大地拓展了对人类骨骺融合过程的理解。
一个由史密斯等报告一名成年男性，204 cm高，完全男性化，28岁时仍在生长，骨龄为15岁；基因测序显示雌激素受体(ER)外显子2出现纯合突变，导致雌激素不敏感【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】。
另一个为Morishima等报告了一名身高也为204 cm的24岁男性，骨龄为14岁，CYP19芳香酶基因外显子IX纯合突变，导致严重芳香酶缺乏。因此，雌激素不敏感和雌激素缺乏均导致男性骨骺融合延迟和身高明显偏高【J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】。
雌激素对骨骼有直接和间接的影响，增加骨保护素/ osteoprotegerin的表达，减少核κB配体的受体激活剂和肿瘤坏死因子α，从而抑制骨吸收【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】。雌激素诱导前体细胞向成骨细胞谱系的承诺并阻止破骨细胞的凋亡【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037；Horm Res. 2005;64(4):157-165】。ERα是骨中含量最多的ER【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】。ERs的信号通路复杂，有的为配体依赖性，有的为配体非依赖性，后者受循环生长因子的影响。然而，雌激素似乎在生长板(静息区、增殖区和肥大区)的软骨内骨化中也起关键作用。例如，研究ERα敲除(KO)雌性小鼠胫骨近端的研究人员显示，与野生型相比，生长板高度增加，并且在KOs中延长了持续的纵向骨生长【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】，类似于雌激素抵抗的人【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】。ERα胶原特异性KOs也是如此【Cell Mol Life Sci. 2013;70(21):4023-4037】。在兔中，雌二醇通过经由软骨细胞的增殖衰竭促进生长板的衰老而加速生长板的融合【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】，雌激素减少静息区软骨细胞并增加结构衰老【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899；Horm Res. 2005;64(4):157-165】。雌激素给药导致芳香酶缺陷男性的骨骺闭合【Endocrinology 2014;155(8):2892-2899】。总之，在实验动物和人类中进行的大量工作令人信服地表明，通过ERα介导的雌激素是男性和女性骨骺融合的主要调节因子。
青春期身材矮小
约87%的成人身高是在青春期开始前获得的，因此当使用促生长剂时，最好在性成熟阶段开始前进行。然而，儿科内分泌学家经常面临这样的两难境地:当第一次见到身高为–2 SDS或短于–2 SDS的生长迟缓患者时(这种情况并不少见)，患者正处于青春期。一旦确定了正确的诊断，考虑使用促生长剂进行干预就变得具有挑战性，因为线性生长的时间窗也正在关闭。由此，在生长激素缺乏和特发性身材矮小的患者中，一些治疗选择需要考虑。
用于青春期生长迟缓的治疗方案
高剂量生长激素
美国FDA—批准的GH剂量用于GH缺乏症，剂量范围为0.2-0.3mg/kg/周，每日皮下注射；欧洲和澳大利亚使用的剂量较低。鉴于人类青春期的GH生成率是正常水平的两倍多，一个合乎逻辑的考虑是，高剂量的GH是否比低剂量的GH更能促进线性生长，并导致更高的成人身高。在20多年前进行的一项关键试验【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】，比较了97例GH缺乏的矮身材儿童的线性生长反应，这些儿童至少接受过6个月的GH治疗，随机分配为每日常规剂量(0.3mg/kg/周)和高GH剂量(0.7mg/kg/周)；45例完成了36个月的治疗。36个月后，高剂量组的总生长量比常规剂量组多 4.6 cm，4年后多 5.7 cm。这些数据导致FDA批准青春期高剂量GH【Master nutropin AQ US product information_NDA 20522. Accessed April 2, 2022】。其他人也证实高剂量会导致更高的身高【BMC Endocr Disord 2015;15:84】;表明高度呈剂量依赖性增加。高剂量的副作用总体概况良好，但使用高剂量GH时，IGF-I中位浓度比正常水平高约40%【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660】。现在对将IGF-1浓度保持在正常范围内的必要性有了更深入的了解【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(7):2480-2486】，这对于使用非常高的剂量是具有挑战性的。这种方法的成本也在很大程度上令人望而却步，因此这种策略虽然可行，但不应在青春期常规使用，而应仅考虑那些在青春期开始时生长最迟缓者【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(10):3653-3660；Horm Res Paediatr 2016;86(6):361-397】。当使用较高的GH剂量时，IGF-I浓度应保持在 2SD以内。
用GnRH类似物抑制青春期加GH
为了促进青春期矮小儿童的生长，另一种方法是完全抑制青春期，同时与GH联合治疗。当儿童处于生理性青春期时，GnRHa联合GH已被用于在多种与线性生长不良相关的临床情况下促进生长。在21例GH缺乏的青春期男孩和女孩中，Mericq等比较了单独使用GH与使用GH联合GnRHa治疗3年的结果【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(2):569-573】。联合治疗导致预测身高增加12.3 cm，而单独使用GH治疗的预测身高增加3.3 cm，所获得的最终身高从两组的–4.0 SDS，改善至单独使用GH的–2.7 SDS，而联合治疗组的–1.3 SDS。在小于胎龄出生的儿童以及SHOX单倍体充足性的患者中使用GH和GnRHa联合治疗观察到了相似结果【J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(1):328-332；J Clin Endocrinol Metab. 2001;86(7):2969-2975；J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(11):4096-4105】。这种改善在性早熟和身高潜力差的人中也观察到【J Pediatr Endocrinol Metab. 2003;16(7):1005-1010；Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】。抑制青春期同时生长激素治疗导致成人身高净增加5-10厘米(表1)。
表1 使用GH/GnRHa组合的儿童身高增加
简称:F:女性；GH，生长激素；GnRH，促性腺激素释放激素；M，男性；NA，不可用。
在儿童中使用GnRHa并不会对骨造成永久性害作用【Endocr Dev. 2005;8:94-125；Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】。在性早熟女孩中，骨矿物质密度Z评分在治疗期间可降低，但在治疗中止后可恢复骨矿物质密度【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130】。但是，不鼓励在正常青春期使用GnRHa作为单一治疗，因为它可能对骨矿化产生负面影响【N Engl J Med. 2003;348(10):908-17】，然而与GH的在一定时限内的联合治疗似乎对骨没有有害作用【J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(4):1402-1408；Eur J Endocrinol. 2004;151:S47-S54】。这种在儿童处于青春期时增加成人身高的方法需要至少2年的综合治疗。
然而，抑制生理性青春期时序会使青春期儿童在发育的关键时期出现性腺功能减退。在这种情况下，与同龄人相比，孩子相对较矮（更矮），而且也会相对性幼稚；后者可能对一些儿童产生心理影响。关于GnRHa对情绪和行为影响的大部分数据来自其在性早熟中的应用，关于性早熟的影响及其治疗对心理社会指标的影响，已有研究显示出相互矛盾的结果。一些研究将GnRHa的使用与抑郁症、自杀念头、行为问题和生活质量(QoL)较差的发生率联系起来，这些发生率高于青春期正常的女孩【Ann Pediatr Endocrinol Metab 2016;21(3):155-160；Health Qual Life Outcomes 2021;19(1):171；J Pediatr Endocrinol Metab. 2017;30(6):657-662；Asian J Psychiatr 2021;58:102617；Cur Med Res Opin. 2020; 36(3):411-418；Horm Res. 2005;64(2):77-87】。但另一些研究没有类似发现，与健康对照组相比，性早熟儿童的自我形象、自尊或行为问题没有任何差异【Exp Rev Endocrinol Metab. 2019; 14(2), 123-130；Front Psychol. 2016;7:1053；Endocr Dev. 2016;29:230-239】，而关于GnRHa治疗性早熟的心理获益证据是不确定的【Horm Res Paediatr 2019;91(6):357-372】。然而，当与GH联合使用GnRHa抑制正常时序青春期时，似乎对心理社会功能没有不利影响【Acta Paediatr. 2001;90(9):965-971；J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(11):3931-3938】。这方面需要更多的研究。
之前的一些研究已经表明，在健康的正常性腺轴功能的年轻男性中，用GnRHa抑制GnRH轴甚至仅10周就会导致显著的分解代谢效应，抑制全身蛋白质合成，增加脂肪和增加尿钙损失【J Clin Endocrinol Metab. 1998;83(6): 1886-1892；J Bone Miner Res. 1999;14(4):577-582】。因此，需要与这些年轻患者及其家人公开、前瞻性地讨论风险/获益评估以及所涉及的推迟青春期发育问题。
芳香酶抑制剂
儿童骨骺融合的过程由雌激素驱动。对于一个严重缩短的青春期儿童，有比完全抑制青春期的更具选择性的方法吗？芳香酶P450(雌激素合成酶)，位于15号染色体上的CYP19基因产物，催化C19雄激素类固醇(睾酮和雄烯二酮)转化为雌激素(雌二醇和雌酮)。在多种组织中表达，包括卵巢、脂肪组织、肝脏、肌肉、骨、合体滋养细胞和乳腺肿瘤。强效口服第三代芳香酶抑制剂(Ais/ aromatase inhibitors)经FDA批准用于绝经后转移性乳腺癌妇女【J Steroid Biochem Mol Biol. 2011;125(1-2):13-22】。
(A)药物。
阿那曲唑(1 mg)、来曲唑(2.5 mg)和依西美坦(exemestane ，25 mg)均可实现强效组织芳香酶阻断，分别为96.7%、> 99.1%和97.9%【Br J Cancer. 1996;74:1286-1291；J Clin Oncol. 2002;20:751-757；Clin Cancer Res. 1998;4(9):2089-2093；Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】。阿那曲唑和来曲唑是可逆的芳香酶阻断剂，主要通过肝脏代谢，可在不考虑食物的情况下口服给药。依西美坦是雄烯二酮的甾体竞争性类似物，可导致组织芳香酶不可逆阻断，吸收受脂肪含量影响，因此必须与食物同服。研究显示，年轻男性的药代动力学和药效学与绝经后女性相当，给药后1小时达到峰值浓度【J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(8):2975-2978；J Clin Endocrinol Metab. 2003;88(12):5951-5956】。有研究使用亮氨酸的稳定同位素，直接比较健康的正常生育年龄年轻男性中完全GnRH轴抑制与选择性雌激素阻断的影响。数据显示，在GnRH抑制作用下，全身蛋白质合成率大幅下降，脂肪增加，而当仅抑制雌激素时，在这些指标中未检测到显著差异，表明仅抑制雌激素至少在实验窗口期间无分解代谢作用【J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(7):2370-2377】。
(B)对线性增长的影响。
在体格发育迟缓、生长激素缺乏、特发性身材矮小和其他情况下，AI已被用作单一治疗或与生长激素联合用于促进男孩的线性生长。此处讨论并总结了进行的前瞻性试验(表2)。
表2 在男性中使用芳香酶抑制剂促进生长的研究
简称:AI，芳香酶抑制剂；CDC，疾病控制中心；CDGM，体质延缓生长成熟；FMPP，家族性男性局限性早熟；GH，生长激素；HT，高度；LT，来曲唑；PL，安慰剂；RCT，随机临床试验；
在被描述为具有“体质性生长延迟”的受试者中，Wickman等用睾酮和来曲唑(2.5 mg)或安慰剂治疗23名男孩12个月【Lancet 2001;357(9270):1743-1748】。接受睾酮/来曲唑治疗的患者在18个月内的骨龄加速推进 0.9骨龄年数显著低于睾酮/安慰剂组的 1.7骨龄年数。这导致使用AI预测的成人身高增加 5.1 cm，而安慰剂在第18个月时预测身高无变化。这些研究者进一步报告他们在31例9-14.5岁特发性身材矮小(ISS)男孩中使用来曲唑(2.5 mg)与安慰剂的对比经验。相对于安慰剂组，在接受来曲唑单药治疗的患者骨龄加速显著减慢，为 1.24岁 vs. 2.05岁，导致AI组在治疗2年时的预测成人身高增加 5.9 cm，而安慰剂组无变化【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】。研究入组有27/31的青春期前男孩在【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】。对其中20名男孩的长期随访显示，使用来曲唑作为单一治疗的组之间的成人身高没有差异【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】。这些男孩中的大多数在2年治疗结束时仍处于青春期前，骨龄约为10年，表明作为单一治疗的AI给药对于促进青春期前的生长是无用的。
在一项随机对照试验中，52例处于完全青春期且接受GH治疗至少6个月的GH缺乏症(平均年龄14.1±0.1岁)非常矮身材男孩(身高SDS–2.3)中使用AIs联合GH治疗【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】。男孩被随机分配继续生长激素 阿那曲唑或生长激素 安慰剂，最长3年，或至其完成生长。阿那曲唑组与安慰剂组治疗2年后骨龄进展分别为 1.8和 2.7岁 ，治疗3年后分别为 2.5和 4.1岁。在每个相同时间点，GH/阿那曲唑组24个月后和36个月后的预测成人身高净增加量分别为 4.5 cm和 6.7 cm，而GH/安慰剂组为 1.0 cm。安全性特征非常好(见下文)。
随后对一组76例ISS(身高SDS–2.3±0.0 SDS)男孩进行了研究，这些男孩处于青春期，平均睾酮223±22 ng/dL(7.74±0.76 nmol/L)，但按骨龄计具有残余身高潜能【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。将受试者随机分配至AI单药(阿那曲唑1 mg或来曲唑2.5 mg)、GH单药(0.3mg/kg/周，每日皮下给药)或AI/GH联合用药至少24个月。第24个月时有残余身高潜力的患者再继续治疗12个月(共36个月)；在停用研究药物后，对患者再随访12个月，以评估其近似成人身高。AI单独给药或与GH联合给药24个月后，骨龄加速节奏明显减慢，净身高增加量与基线相比分别为 14.0±0.8、 17.1±0.9和 18.9±0.8cm(图2A)，AI、GH、AI/GH后身高SDS分别改善至–1.73±0.12、–1.43±0.14和–1.25±0.12(图2B)。这与根据疾病控制中心数据得出的14-16岁身高SDS为–2.0的青春期男孩的平均身高增加 10.2±0.8cm的预期净增加量相比是有优势的【Centers for Disease Control and Prevention. National Center for Growth Statistics. CDC Growth charts. Z-score data tables. Accessed April 2, 2022】。接受36个月治疗的患者生长更快。在接近终末高度时，组内高度自基线的绝对变化具有高度显著性:AI组 18.2±1.6cm；GH组 20.6±1.5cm；AI/GH联合组 22.5±1.4cm，而同期SDS为-2.0的男生预期身高增加量为 13.0 cm【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。因此，当接受治疗的重度ISS男孩也处于青春期时，接受AI、GH或AI/GH治疗2年，身高增加量分别约为4 cm、7 cm和9 cm，近似终身高增加量分别为5.2 cm、7.6 cm和9.5 cm(图3)。使用AI单药治疗时，IGF-I浓度没有显著增加，而使用GH和GH/AI联合治疗时，其增加与预期相同【【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】】。
图2 (A)在接受AIs、GH和AI/GH治疗的组中，24个月内绝对身高增加量的变化(P < .006)。
图2(B)相同组中平均(SE)身高SDS(上图)在24个月内的变化。* P < .0012
【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】
图3 同三组身高净增加量(cm)：AI，GH，AI/GH(* P = 0.01)；* *；AI和AI/GH组之间的P = .002)。在最右边的条形图中显示了SDS-2.0身高的同龄年轻男性的平均身高和身高净增加量，以供比较(疾病控制中心数据)。
J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993
在上述研究中，受试者在研究开始时的骨龄< 14岁。Rothenbuhler等进一步推进了这些界限，并在24例ISS伴晚期骨龄（大骨龄）> 14.5年的男孩中使用AIs进行了探索，这些男孩由临床医生治疗单独接受GH(平均治疗时间为11.5个月)或GH/阿那曲唑联合(平均19个月)治疗。作者报告，与历史对照相比，身高增益分别为GH组 4.1cm和阿那曲唑/GH联合用药组 8.4 cm的【Int J Pediatr Endocrinol 2015;2015:4】。
对27例仅接受AI治疗的青春期男孩进行的回顾性图表审查报告，21个月后身高预测无增加【J Pediatr Endocrinol Metab. 2014;27(7-8):725-730】;然而，这不是一个随机的前瞻性试验，且患者并不特别矮(身高SDS-1.1)，并且没有针对儿童的具体诊断。，另一方面，Miller等在回顾性、观察性数据库(答案程序)中调查了临床试验范围外AIs的“现实世界”使用情况【Int J Ped Endocrinol. 2020;19:1-6】。他们报告142例未接受GH治疗的青春期矮男孩的身高结果(115名GH缺乏，27名ISS)，GH缺乏/ISS组中身高分别为–2.0/–2.2 SDS。采用AI/GH联合治疗2年后，GH缺陷组和ISS组的身高结果分别为–0.40/–0.65 SDS。在该治疗窗口期，安全性特征非常好。
另一个使用AIs作为单一治疗的模型是在对91名具有生长和青春期体质延迟(12.6-14.6岁)的男孩进行的临床试验中报告的，其中受试者被随机分配接受来曲唑、氧雄龙（oxandrolone）或安慰剂治疗2年【Horm Res Paediatr 2010;74:428-435】。观察到预测成人身高增加分别为来曲唑组 6.1 cm、氧雄龙组 1.9 cm和安慰剂组 1.4 cm的。
值得注意的是，在病理性生长障碍中，基于X光数据的预测成人身高不一定与实际成人身高相关，因此在使用骨龄数据时应小心谨慎，因为这可推测给定患者可能维持或可能不能维持正常生长【Front Endocrinol. 2021;12:812196；Endocr Connect 2020; 9(5):370-378】。
(C)对骨骼的影响。
雌激素阻断如果延长，会对骨矿化产生负面影响。发现雌激素缺乏和雌激素不敏感男性有严重的骨量减少/骨质疏松症【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061；J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3689-3698】;然而，这些男性患有终身先天性雌激素缺乏症，这种情况不能与上述有时限的阻断直接比较。接受来曲唑单药治疗的ISS男孩在治疗期间骨吸收标记物减少，表明AI单独使用时可能通过雄激素介导效应抑制骨转换【Horm Res. 2009;71:290】。这些儿童中的一些在2年后进行了脊柱磁共振成像，接受来曲唑治疗的儿童最初报告有多种椎骨不规则性【J Bone Miner Res. 2010;25(7):1536-1543】;然而，长期随访数据显示，来曲唑组和安慰剂组中椎骨异常受试者的频率相同【Front Endocrinol. 2019; 10:1-6】。在对患有ISS的男孩进行的随机对照研究中，通过双能X线吸收测量法(DEXA)仔细和前瞻性地评估了骨矿物质密度累积，包括侧脊柱，以评估骨形态、椎间盘间隙变窄、楔性变、压迫和总体椎骨不规则性。骨问卷用于评估基线时和2年内每年的骨痛。校正身高后，3组腰椎骨矿物质密度(反映小梁骨)在24个月内保持在正常范围内，但单独AI组的SDS在3组中最低(–1.06 SDS)；校正的全身骨矿物质密度(主要反映皮质骨)最初较低，但在3组中也保持恒定【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。数据显示AI、GH和AI/GH组在椎骨发现方面的结果相当，其中一些出现在基线，一些随着治疗的进展不再检测到。这些异常的程度确实非常轻微，与矮身材青少年中常见的异常相似【Evid Based Spine Care J 2014;5(2):95-100；Pediatr Radiol. 2015;45(4):593-605】。3年后，AI、GH或联合治疗组的骨折发生率相同【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。总之，数据显示，在生理性青春期男性中使用2-3年后，对骨骼健康似乎没有负面影响。然而，这些研究人员认为，在决定是否对青春期青少年进行AI治疗之前，进行腰椎DEXA扫描以评估是否存在骨量减少是谨慎的。这也允许对长期存在任何有意义的骨矿化缺陷的患者进行仔细的前瞻性随访。
(D)对认知和生活质量的影响。
关于雌激素抑制对男孩认知功能影响的数据有限。完成研究者在接受来曲唑与安慰剂治疗2年的ISS男孩中进行了唯一报告的相应年龄认知测试研究，未观察到组间可检测到的认知表现IQ差异【Eur J Endocrinol. 2010;163(14):9-155】。
身材矮小青年的QoL（The QoL in Short Stature Youth）是由Bullinger等开发并验证的对患者和父母/看护人进行的问卷调查【Health Qual Life Outcomes 2013;11(1):76】，用于评估严重身材矮小儿童的身体、社会、情感领域和总分。所有76例受试者及其父母/看护人均在为期2年的青春期男孩ISS对照研究中完成了本调查【Horm Res Paediatr 2019;1:12】。从患者的角度来看，在GH单独治疗组和AI/GH组的所有领域中，生活质量测量值均有可检测到的改善，但在仅使用AI的领域中没有，而所有3个治疗组的父母/看护人报告2年后所有领域均有改善【Horm Res Paediatr 2019;1:12】。
(E)对生育力和精子的影响。
据报道，先天性雌激素缺乏症的男性生育能力下降，精子活力降低【N Engl J Med. 1994;331:1056-1061】，并且ERα被破坏的雄性和雌性小鼠都不能生育【Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90(23):11162-11166】。但是，在一定时限内的芳香化酶阻断对男性有不同的作用【Developmental and Reproductive Toxicology: A Practical Approach, 2nd ed. 2006;263-328】。已在之前接受长达3年GH(安慰剂或阿那曲唑)治疗的年轻男性中研究了AIs对精子生成和能动性的影响。与既往接受GH/安慰剂治疗的患者以及与健康年龄匹配的对照组相比，在治疗停止后至少2年，精子计数或能动性无差异【Fertil Steril. 2005;84:239–42】。芳香酶阻断导致雌二醇下降，睾酮浓度显著升高(约50%)，但仍大部分在正常范围内【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】。Shoshany等报告在86例少精子性腺功能减退男性中使用阿那曲唑与睾酮/雌二醇比率改善有关，25%显示精子生成改善【Fertil Steril. 2017;107:589-594】。超重/肥胖的低生育力男性使用阿那曲唑后睾酮水平升高，精子生成改善，其中46%生育【J Urol 2018;199(4s):e89-e90】。通过增加促性腺激素，AI已用于治疗不同病因的不孕不育男性，取得了一些令人鼓舞的结果【Fertil Steril. 2017;107:589-594；J Urol 2018;199(4s):e89-e90；Fertil Steril. 2012;90:1359-1362；Fer Steril. 2013;100(4):970-974；JBRA Assisted Reproduction 2016;20(2):82-88；Eur J Obst Gyn Rep Biol. 2014;173:119-122】。
(F)对身体成分的影响。
有一个共同的观察结果，即使用含有或不含GH的AIs的青春期男孩的肌肉组织总体增加。尽管缺乏关于其运动增强作用的确切数据，但AI和生长激素均被视为“增强机能性质（ergogenic）”，并被世界反兴奋剂机构禁止用于体育比赛【World anti-doping code international standard prohibited list. Accessed April 2,2022】。AIs导致男性的瘦体重累积量出现可量化的增加。当给予青春期男孩24个月时【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】，尽管基线时的游离脂肪量相当，但与单独AI( 11.3kg)相比，联合AI/GH ( 15.2 kg)治疗组的瘦体重净增加量显著高于单独AI( 11.8kg)治疗组。这些效应在很大程度上受到年轻患者的欢迎，他们中的大多数人个头小，治疗前肌肉组织不良。
(G)AI的其他安全考虑。
如上所述，所有3种可用药物的组织芳香酶阻断程度都很强(> 95%)，然而来曲唑明显比阿那曲唑和exemestane更有效，组织抑制> 99%【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514；Clin Cancer Res. 1998;4(9):2089-2093；J Clin Oncol. 2002;20:751-757】。临床中，这种效力上的差异并未转化为患有乳腺癌的妇女中疾病存活率的差异【Ann Oncol. 2011;22(3):503-514】。在男孩中，来曲唑可引起睾酮的超生理升高【J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402】，来曲唑比阿那曲唑引起睾酮上升高25%【J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。虽然大多数值仍在正常范围内，但来曲唑更常导致睾酮的超生理浓度。鉴于阿那曲唑在用于促进生长(尤其是与GH联用)时具有很强的阳性结果，这些研究者倾向于在临床上使用阿那曲唑，并有条件时在治疗期间监测睾酮和雌二醇的液相色谱质谱分析(LCMSMS)浓度。
除上述B至F项外，参与机构审查委员会批准的临床试验的儿童不良事件被仔细记录。最常见的是肌肉骨骼疾病(运动期间骨折或韧带损伤)，与对照组或比较组相似，无因果关系。在所用的2-3年时间窗内，血浆脂质、肝功能测试、一般化学物质和血细胞计数未被AIs负面改变【Eur J of Endocrinol. 2006;155:453-460；J Clin Endocrinol Metab. 2005;90(12): 6396-6402；J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831；J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(12):4984-4993】。在男性中，AIs不会对胰岛素敏感性产生不利影响，随着瘦体重的增加，观察到了对胰岛素敏感性的积极影响。尽管未按比例量化，但使用AI导致的睾酮升高可加重痤疮，可通过局部治疗，且通常不会导致停药。在对52例和76例男孩进行的长达3年的随访试验中【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(3):823-831】，没有因使用AIs导致的严重不良事件。
其他限制青春期发育的情况
家族性男性限制性（仅男性）性早熟（Familial male-limited precocious puberty），也称为睾酮毒症（testotoxicosis），是一种罕见的性早熟形式，原因是基因突变导致非依赖于促性腺激素的黄体生成素受体组成型激活。这些男孩诊断时年龄通常在4-6岁之间，具有显著男性化和青春期睾酮浓度，快速线性生长，且在相应年龄中身材高大，骨骼成熟显著提前，未治疗者会导致成人身高显著矮小。Leschek等报告了美国国立卫生研究院使用早期合成的弱芳香酶抑制剂(testolactone)治疗其中28名男孩的经验，平均年龄4.9±1.5岁，骨龄9.7±3.5岁，后来转而使用阿那曲唑以及弱雄激素阻断剂螺内酯。平均治疗时间为7.3年，最终达到正常成人身高，173.6±6.8cm；–0.4DS【J Pediatr. 2017;190:229-235】。AI引起的骨骼成熟明显减慢和非芳香化雄激素引起的生长增加是这种反应的主要原因。目前，阿那曲唑和比卡鲁胺(bicalutamide，一种更有效的雄激素受体阻滞剂)可成功用于这种情况【J Ped Endo Metab. 2010;23(10);999-1009】。家族性男性限制性性早熟，代表了迄今为止男孩为促进生长而持续暴露于AIs的最长时间。安全性概况非常好。
据报告，AI可用于各种各样的疾病，包括晚期骨龄、身高潜力差或性腺功能减退。在肾上腺增生中，据报告阿那曲唑在使用5年后会减慢骨龄成熟【Clin Endocrinol. 2019;91(1):124-130】。另外，这组儿童的年龄在3.2至13.9岁之间，在起始AI单一治疗时均没有出现性腺青春期【Clin Endocrinol. 2019;91(1):124-130】，强调了肾上腺雄激素芳构化在促进骨龄方面的影响。Exemestane用于一例报告有骨龄提前7岁的肾上腺增生的病例，据报告可增高身高潜能【Horm Res Paediatr 2020;92(3):209-213】。在12例重度肥胖性腺功能减退男性的小组中，据报告每周使用一次来曲唑可将血清睾酮升高至正常范围【Eur J Endocrinol. 2008;158(5):741-747】。虽然令人鼓舞，但这些数据有限，在对这些疾病做出明确建议之前，需要对更大的患者群体进行更多研究。
女孩使用AI会有什么情况发生？
使用AI促进生理性青春期女性的生长受到限制。与青春期男孩相反，在青春期男孩中，抑制雌激素减缓骨成熟并促进生长，但仍允许继续男性化，阻断青春期女孩的雌激素产生将导致完全抑制青春期的变化，对骨成熟和骨密度有未知的影响。应用后，睾酮和雄烯二酮的预期增加在理论上可能导致轻度多毛症和痤疮。通过在AIs中观察到的促性腺激素增加，还有一个理论上的问题，即卵巢囊肿形成增加，这是绝经前乳腺癌妇女未使用此类化合物的主要原因。然而，由AIs引起的促性腺激素升高使其成为诱导女性排卵的实用治疗方法【J Clin Endocrinol Metab. 2006;91(3):760-771；J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(5):1838-1844】。AIs(阿那曲唑和来曲唑)已用于McCune Albright综合征，这是一种可伴有促性腺激素非依赖性性早熟的疾病，由激活刺激G蛋白α亚单位的体细胞突变引起。这些女孩有复发性卵巢囊肿和高卵巢雌激素生成。使用AIs控制疾病的结果喜忧参半，在一项对28例患有McCune Albright综合征的女孩进行的为期1年的前瞻性试验中，阿那曲唑被认为对阻止卵巢囊肿形成和骨龄进展无效【J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(7):2751-2754】，而对患有这种疾病的28名女孩使用来曲唑长达6年时对其反应的回顾性分析发现其在降低骨成熟和增加成人身高潜力方面非常有效【Eur J Endocrinol. 2016;175:477-483】。这些差异可能与研究类型(前瞻性随机与回顾性)、所用AI的相对效力(阿那曲唑与来曲唑)以及这种情况下临床病程的显著异质性有关。
Papadimitriou等研究40例年龄在7.5-9岁之间、骨龄提前1.8岁的具有早期中枢性青春期的女孩【J Endocrinol Invest. 2016;39(4):439-446】。女孩被随机分配每月单独使用亮丙瑞林或与阿那曲唑一起使用，为期2年或直至10岁。他们报告了联合治疗 1.21±0.45 SDS(7.51cm)与单独使用亮丙瑞林 0.31±0.37 SDS(1.92cm)的24个月时的预测成人身高增加量。其基本原理是不仅更好地抑制性腺雌激素，而且更好地抑制肾上腺前体产生的外周雌激素。他们报告无男性化，安全性良好。然而，未评估卵巢形态。需要在该患者人群中进行更多研究。
实践考虑因素:重点事项
在非常矮的女孩和非常矮的男孩中，青春期状态和骨骼成熟的评估成为决定如何最好地促进生长的关键因素。
首先，应就治疗选择与家属和患者进行全面评估和讨论。在女孩中，使用GnRHa抑制生理性时序青春期可与GH一起考虑。这些可以同时起始，也可以先后起始。不仅需要监测线性生长本身，还需要监测骨龄加速的速度，在联合治疗期间每隔6个月重复检测骨龄。
在青春期矮身材男孩中，有中心已经有使用芳香酶抑制剂促进线性生长的经验超过20年，并在详细、良好的对照的研究中研究了药理学、代谢效应和线性生长效应。已在儿童中仔细研究了AIs对骨、线性生长、精子生成和QoL的影响，总体结果为阳性。血浆脂质和胰岛素敏感性均未因其使用而受到不利影响，但某些情况下痤疮可能恶化；根据经验，这并未成为其使用的障碍。总体而言，在处于青春期的严重身材矮小(身高SDS <–2)男孩(不包括青春期前儿童)中，骨龄至少> 12岁时，可能需强烈考虑使用AIs。更倾向将AI与生长激素结合使用，因为对促进线性增长具有最稳健的作用。对于骨龄显示出残余身高潜力的男孩，即< 14.5岁的男孩，更倾向于使用；而对于骨龄> 15岁的男孩，不使用。
有专家推荐的做法是在开始治疗前获取睾酮和雌二醇(LCMSMS)，以及骨龄和腰椎及全身DEXA值(后者包括身体成分评估)。如果腰椎Z评分低于–2.0 SDS，要么不使用AI，要么(如果使用)非常仔细地每年进行骨密度测定检查，以避免骨量减少的进一步恶化。
从目前的证据看，更倾向于使用阿那曲唑(每日1 mg)代替来曲唑，因为睾酮的升高没有升高那么严重，而组织芳香酶的抑制也已足够好，可以达到预期的减缓骨龄加速和增加身高潜力的目的。对于生理性青春期患者，通常使用AIs的时间不超过3年，因为这基于当前对这些患者的数据安全性程度。如果与GH联合治疗，还需监测IGF-I。
目前还不认可在性早熟或生理性青春期的其他方面正常的女孩中使用AIs促进线性生长；McCune Albright综合征女孩是一个例外。
AI药物目前包括阿那曲唑、来曲唑和exemestane，在本文所涉及的领域在说明书中是非标签的。但需要知晓，一些专业学会，如美国儿科学会的政策声明（the American Academy of Pediatrics Policy Statement）关于儿童用药的非标签使用方面，术语“非标签”并不意味着不当、非法、禁忌或研究性使用【Committee on Drugs Policy Statement. Off-label use of drugs in children. Pediatrics 2014;133(3):563-567】。没有特定年龄组或特定疾病标签不一定意味着药物使用不当，如果有强有力的临床疗效和安全性数据支持在儿童中使用药物，则已可证明使用药物是合理的。一些专家认为，在青春期年轻男性的生长障碍中，AIs就属于这种情况。但实际操作中，对于治疗方法的选择和利弊方面的知情同意，以及医患共同决策非常重要。未来需要研究来优化给药，并继续监测长期结局。
结论
青春期出现的生长迟缓儿童代表诊断和治疗的两难境地。最常见的病因，GH缺乏、以及如果排除所有其他病症的ISS，可使用GH进行治疗（各国家地区并未统一），但青春期发生的骨龄快速进展（快进展性青春期）限制了身高潜力和发育时间。这通常需要一种不同的策略，且本文承认所讨论的治疗方法并不是在所有国家和地区都能轻易获得。高剂量生长激素是可能的，但会增加相当多的费用，并可能会将IGF-1升高至超生理水平。一般认为，在可能的情况下尽量减少高剂量GH，并且必须仅保留给青春期起始时生长最迟缓者，并且仅在较低剂量未能达到预期生长结果并且对IGF-I进行非常仔细监测的情况下使用。在男孩和女孩中，经证明完全GnRH轴抑制与GH一起使用是一种积极的替代方法，但会使这些青少年在发育的关键时期出现性腺功能减退，这需要与患者和家人进行讨论。另一方面，在青春期中期才首次尝试使用促生长激素(如GH)者，如不考虑骨骺融合的节奏，很可能无法最大限度地发挥身高潜力。在身高潜力有限的青春期短的患者中可考虑GnRHa联合GH，尤其是在青春期女孩以及不能选择Ais男孩中。
在青春期男性中，选择性和强效抑制雌激素同时允许睾酮持续产生和作用以促进男性化的AI是另一种替代方案，因为其会减缓骨成熟并增加身高潜力。有选择的使用AI联合生长激素治疗2至3年，为治疗青春期男性GH缺乏和ISS提供了一种替代方法，且安全性极佳。同时，也观察到联合治疗后生活质量改善。在治疗期间应监测睾酮、IGF I和骨密度。阿那曲唑在避免睾酮过度升高方面优于来曲唑。生理性青春期的AIs治疗应限制在2-3年内。
最终，治疗生长迟缓儿童的最佳方法是在青春期开始前尽早转诊至儿科内分泌科，以便做出正确诊断并起始针对性干预。在迄今为止研究的所有青春期促生长治疗方案中——单独或联合使用GH、GnRHa和AIs，干预通常需要至少2年的治疗。虽然这些治疗为已青春期儿童的改善较为短暂的生长提供了希望和替代方案，但需要与家人讨论这些治疗方法和现实期望的详细讨论。
内分泌治疗期间能吃中药吗？这些雷区不避开，乳腺癌患者真的遭罪
01
误区：吃内分泌药的副作用太大，中药更温和，可以用中药来缓解不良反应
真相：西医在应对内分泌治疗副作用这方面的临床证据会更丰富
李曼教授：对于内分泌药物引发的类似更年期的症状，中药确实可以发挥良好的缓解作用。需要注意的是，内分泌治疗还可能带来其他副作用，例如子宫内膜增厚、子宫肌层变化及骨质疏松等问题。
这些问题仅依靠中医治疗往往难以解决，而西医在这方面有更多的临床证据支持，能够有效地控制和改善内分泌治疗带来的不良反应。因此，单纯使用中药并不能完全解决内分泌治疗的所有不良反应。
另一方面，部分中药可能含有一定量的激素成分。这类成分一旦摄入过量，极有可能干扰人体的内分泌平衡，导致原本已进入绝经期的乳腺癌患者体内雌激素水平再次升高，从而引发月经周期的异常恢复。因此，在选择中药时，大家一定要格外慎重。
划重点
“是药三分毒”，中药也不例外。如果乳腺癌患者未经医生辨证就盲目使用中药，那么可能出现的副作用一个都不会少，特别是中药滥用导致的肝损伤、慢性中毒等问题屡见不鲜，严重时甚至可能导致急性肝衰竭乃至死亡[1]。
这样一来，不仅浪费了金钱，还耽搁了宝贵的治疗时间，应有的治疗效果也难以达到，反而会影响抗癌效果，对预后造成不利影响。
02
误区：只要出现副作用，乳腺癌患者就得及时干预，越快越好
真相：不是所有内分泌治疗副作用都得管！很多都能自愈
孙思文教授：在开始服用内分泌药物的前3到4个月，甚至是半年内，许多不良反应会自行消退（即身体会逐渐适应药物），比如恶心、呕吐、皮疹等皮肤反应，以及药物引起的头痛、关节痛。然而，像情绪变化、类似围绝经期的状态，以及对骨密度的影响，可能会持续较长时间。
划重点
副作用是否需要干预应由主治医生判断，而非根据乳腺癌患者的主观感受来决定。如果乳腺癌患者在无需干预的情况下私自改变药物的用量、疗程或用药间隔，极有可能导致治疗效果受损、病情反复或降低药物敏感度等不良后果。因此，乳腺癌患者在出现任何药物副作用时，都应及时与自己的主治医生沟通，并遵循医嘱行事。
03
误区：他莫昔芬会增加子宫内膜癌风险，要对他莫昔芬说不
真相：子宫内膜癌的发生比率非常罕见
李曼教授：他莫昔芬进入人体后会产生一些弱雌激素作用，这可能导致子宫内膜持续生长。随着时间的推移，子宫内膜会逐渐增厚。在某些滞留因素的影响下，这种情况确实可能增加子宫内膜癌的风险。不过，子宫内膜癌的发生率是非常低的，甚至可以说是非常罕见，大约在千分之一到千分之二之间。
我工作了近 30 年，也没有看到一例子宫内膜癌的发生。所以乳腺癌患者朋友们不必过于紧张，应当按照医嘱继续服用他莫昔芬，并注意定期复查和随访，特别是监测子宫内膜的厚度。
一般来说，子宫内膜小于1厘米都属于正常情况，所以不用特别担心。但当子宫内膜超过1.5厘米时，我们就可以考虑两个动作：第一，去做妇科检查；第二，要看子宫内膜的增厚是否存在回声不均匀的情况，如果只是单纯的增厚、没有不规则的回声，那我们可以用戈舍瑞林来进行一定缓解。
建议
一项发表在《柳叶刀》旗下《生物医学》杂志的一个国际多中心、安慰剂对照、双盲、随机、III期临床试验次要终点显示[2]：对于服用他莫昔芬的患者，尤其是绝经前女性和淋巴结阳性数目较少的患者，夜间服药可能与较低的复发或死亡风险相关。也就是说，在绝经前、高风险的乳腺癌患者中，夜间服用他莫昔芬可能是一个更好的选择。
04
误区：没有出现不良反应，意味着内分泌药物没起效
真相：内分泌药物的不良反应和疗效之间，并没有明确相关性
孙思文教授：这种想法是不对的。因为内分泌药物的不良反应与疗效之间并没有明确的相关性（也就是说，内分泌治疗的效果与不良反应的程度不一定成正比）。
如果你在使用某种内分泌药物后没有出现相关的不良反应，这只能说明你很幸运：既能获得正规治疗带来的效果，又避免了因常见副作用而导致的生活质量下降。我的建议是，请继续现有的内分泌治疗方案。
建议
✦ 每位乳腺癌患者的身体状况、基因组成、新陈代谢等都有所不同，这些个体差异决定了每位患者对内分泌治疗药物的反应也会有所不同。有些人可能对特定药物更为敏感，从而表现出更强烈的治疗反应或副作用。
例如，对于一些患者来说，内分泌治疗可能导致雌激素水平降低，进而引发类似更年期的症状，如潮热、情绪波动等；对于另一些患者来说，内分泌治疗可能带来较为严重的副作用，比如骨骼疼痛、关节痛甚至是骨折的风险增加。
✦ 有些乳腺癌患者对药物的反应较小，但仍然能够有效地控制肿瘤生长；有些乳腺癌患者则可能出现严重的不良反应，但治疗效果并不理想。因此，在接受内分泌治疗时，乳腺癌患者不应该只关注不良反应的大小，更要关注医生对治疗效果的评估，无论是停药，还是换药，都应该根据医生的指导建议来调整治疗方案。
05
误区：乳腺癌治疗期间，尤其是内分泌治疗期间，不能吃豆制品
真相：潮热盗汗过于频繁的话，可以吃一些植物性雌激素，如豆制品
李曼教授：如果潮热盗汗发生比较频繁的话：饮食上，乳腺癌患者可以通过补充一定的植物雌激素来缓解，如大豆异黄酮含量丰富的毛豆、豆腐、黄豆芽等豆制品（对于这些植物性雌激素的安全性验证，国外已经进行了不少相关的随机对照临床研究，研究表明它们不会引起乳腺癌的复发）；药物上，乳腺癌患者可遵医嘱口服调节植物神经系统的药物莉芙敏*，用药两周之内，症状便会得到一定程度的缓解。
建议
✦ 大豆异黄酮是大豆中含量最丰富的一种植物性雌激素，具有与人体雌激素相似的结构。它可以与雌激素受体结合，发挥类似于弱雌激素的作用，即通过与雌激素受体结合来影响细胞信号传导途径和基因表达。
✦ 莉芙敏是一种非激素类植物药，它直接作用于中枢神经系统来缓解绝经期症状（不通过雌激素途径发挥作用），在全球范围内用于缓解更年期症状已经有50多年的历史，不会增加乳腺癌的患病风险或复发风险。
06
误区：内分泌治疗周期越长越好
真相：有一类乳腺癌患者，5年就够了
孙思文教授：影响内分泌治疗时长的有很多因素（主要是基于对复发风险的判断），特别是腋窝淋巴结转移的情况，以及Ki67指数、脉管癌栓、肿瘤大小、组织学分级等，需要具体情况具体分析。可以肯定的一点是，目前已有越来越多的数据表明，在中高复发风险的乳腺癌患者中，延长内分泌治疗周期能显著降低复发风险。
总体来说，5年是一个最基本的内分泌治疗周期（即从内分泌治疗的基本标准疗程而言，5年被视为最短的有效治疗期限）：
如果是中风险的乳腺癌患者，那么可以考虑将内分泌治疗时长延长至 7- 8 年；如果是腋窝淋巴结转移数目非常多，属于大于等于 4 枚的情况，那么对这类乳腺癌患者来说，将内分泌治疗时长延长至10 年会是更为获益的选择；相反，如果是没有腋窝淋巴结转移也不存在其他复发高危风险因素的乳腺癌患者，那5年的内分泌治疗则是足够的。
建议
还有研究显示[3]，超重和肥胖是DFS（即无疾病存活率）的不良预后因素，但体重指数并不影响延长阿那曲唑内分泌治疗疗效；对于超重和肥胖的 HR BC 患者，可以考虑使用（延长）芳香化酶抑制剂治疗；较高的BMI等级与较高的年龄、心血管疾病患病率和较高的肿瘤分期相关。
换句话说，同样是绝经后的HR BC（即激素受体阳性 浸润性乳腺癌）患者，如果你的体重管理不到位，那么你不止会得到更差的预后，也会得到更长的内分泌治疗周期。
写在最后
内分泌治疗通常需要持续5年甚至更长时间，有时甚至是终身治疗，这是一个需要做好长期战斗思想准备的过程；内分泌治疗也可能会带来一些副作用，比如潮热、关节疼痛或骨密度降低等.
重要的是，乳腺癌患者要知道许多副作用是暂时的，即便不是暂时的，那也是可以做针对性处理的，咱千万不要因为担心副作用而拒绝治疗，做出自行停药或换药的事。
温馨提醒：文章旨在传递疾病知识，不作为诊疗方案推荐及医疗依据。
封面图片来源：摄图网
责任编辑：觅健十一
参考资料：
[1]刘海云.吃中药，这些禁忌需知道[J].家庭医药.快乐养生,2022(08):51.
[2]Giacchetti S, Laas E, Bachelot T, et al. Association between endocrine adjuvant therapy intake timing and disease-free survival in patients with high-risk early breast cancer: results of a sub-study of the UCBG- UNIRAD trial. EBioMedicine. 2024 Jun;104:105141.
[3]https://m.thepaper.cn/baijiahao_11364778
男性抗衰老的良方——拯救你的雄激素（下）
编者按
近年来，女性抗衰老已然成为健康及美容产业最热话题之一，但男性抗衰老也同样值得我们所关注，在上期内容中林楷医生主要讲述了雄性激素在男性抗衰老治疗中的重要意义，本期讲解如何科学有效的实施激素替代疗法，并通过真实案例分享实践经验……
接下来我们来谈谈，睾酮缺乏的诊断。
中老年男性哪一些症状的出现提示睾酮缺乏呢，之前我们也谈到了很多，在这里做一个总结——比较特异性的症状有：性欲减低，勃起障碍，骨质疏松，多汗，阴毛减少；非特异症状有：劳累，心情压抑，力量下降，记忆力下降，睡眠障碍，轻度贫血，腹部脂肪增加，超重，还有工作效率的下降等。
这是一张功能医学诊断常用的脉络图，我们把睾酮缺乏的常见原因都纳入其中，对大家认识男性睾酮的缺乏是很有帮助的，对于有着不同的遗传基因，有着不同的生活环境和生活经历的个性化的病人来说，我们应当从他/她的生活，包括前置因素、诱发因素、媒介因素去找线索；从病人个性化的生活方式，包括运动、睡眠、营养、生活压力、生活关系等方面去找原因；还要从机体七大生理系统，包括同化、结构完整性、信息传递、防御与修复、能量代谢、生物转化与祛除还有运输的平衡与失衡上去找原因；要认识到男性睾酮缺乏可能是单因素，但更可能是多因素共同作用导致的结果，通过全面分析患者睾酮缺乏的根源在哪里，从而给予针对性的、个性化的的干预方案，这也是功能医学思维模式的关键所在。
睾酮水平低下的问诊筛查，主要关注以下方面：
病史、生育史、母体暴露、性发育期的毒素暴露
过去或现在的主要疾病和营养缺乏
夫妻之间的两性关系是否和谐
有否发生重大的生活事件
家族中是否有类似睾酮低下的问题
在身体特征上要特别关注乳腺、腹部脂肪和肌肉的变化
体格检查要着重关注以下方面：
身体毛发的质和量的变化
乳房是否增大和出现硬结
睾丸的大小和一致性
阴茎大小的变化
睾酮缺乏的实验室诊断标准：
总睾酮水平≤ 300ng/dl
生物利用度睾酮≤70 ng/dl
游离睾酮≤ 5pg/ml
睾酮水平的实验室检测要注意以下的事项：
血清睾酮水平在300–1000 ng/dl被认为是正常的，但不同的实验室结果或有所不同。
清晨水平最高，建议在早上8点左右检测（理想情况下做2次测量）。
疾病、营养不良和某些药物会暂时性降低睾酮，所以测量可能需要等到病人康复或停止服用这种药物后才能进行测量，以免影响检测的准确性。
以上是三种激素的标准参考范围以及最佳范围，功能医学要求这些激素的水平要维持在最佳范围，也就是正常范围的较高水平，因为正常不等于最佳，维持中老年男性较高的睾酮水平更加有利于身体的功能达到最佳的状态。
前面我们主要谈了中老年男性因为睾酮低下导致衰老的临床表现和功能医学诊断，接下来我们要来谈谈干预方案。首先需要明确一个问题，当一个中老年男性出现了睾酮水平低下导致的衰老表现，我们应当如何选择干预方案呢？是一上来就直接给予外源性睾酮补充剂还是先查找身体的内在失衡，纠正生活方式的偏差呢？功能医学医生当然会选择首先干预功能失衡。
生活方式的干预。良好的生活方式和饮食习惯是增加内源性睾酮的基础，良好的生活方式应该从以下几个方面着手：运动、营养、睡眠、压力管理和良好的家庭社会关系，具体看以下几个方面。
首先，运动对身体有很多好处。一项2003年的研究表明——经常中等强度的有氧运动，每周大于200分钟可以明显的改善性功能，而且还可以增加身体的新陈代谢，降低体重、腰围和脂肪量，增加肌肉的质量，减少代谢综合征的发生，当然还可以舒缓生活的压力，增加心理的正能量，对于中年男性朋友还可以增加睾酮水平，改善性功能。另外一项2001年的研究表明——运动可以增加内源性睾酮的生成，中年男子进行了16周的力量训练之后发现血液中游离睾酮的水平是升高的。在一项1999年的对照研究中，30岁的年轻男性和62岁的老年男性在运动后的睾酮水平变化。研究发现，在年轻组和老年组中，运动后年轻组有了显著增加。因此经常进行高强度的运动，有助于保持年轻男性的睾丸激素水平处于最佳状态，但是研究也发现，运动基本对老年组提高睾酮水平没有帮助，甚至睾酮水平还有轻微的下降，因此，对于老年组来说，提高睾酮水平需要外源性的补充才行。
第二，合理膳食，远离肥胖，对于各个年龄阶层的人都是适用的。在当今的中国，由于生活形态，饮食结构发生了巨大的改变，现在高糖、高脂肪、高蛋白质、低纤维的不健康的饮食方式在生活中是很常见的，再加上运动的减少导致了肥胖人群不断的增加，这导致了非常多的健康问题。对于中年男性来说，肥胖可以导致芳香化酶的活性增高，促使睾酮向雌激素的转化，从而导致睾酮降低，雌激素的水平又相对的升高，雌激素的相对优势又加剧了肥胖，这就是一个恶性循环。因此，针对肥胖的男性，要关注他们的睾酮、雌激素水平，及时地纠正因激素失衡导致的男性健康问题。肥胖，可以引起各种各样的健康问题，最为常见的是代谢综合征、II型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和癌症等。
很多的研究都证实肥胖可以导致男性相对的雌激素激增，肥胖导致男性体内过量的芳香化酶活性，从而降低了睾酮，增加了雌激素水平，导致了男性大量的身体有害变化，常见的男性功能的下降，乳腺的发育，还有代谢综合征等身体改变。
这是一张睾酮的代谢通路图，睾酮除了在发挥它的生理功能外，在体内还要向下游代谢，睾酮向下游代谢主要有两条通路。
一条是通过5α还原酶向二氢睾酮转化，以维持男性的第二性征和促进精子的形成。但是男性体内过高的二氢睾酮水平可以导致一些副作用，常见的有青春痘、面部粉刺、男性的中央型脱发、前列腺增生等。要抑制睾酮向二氢睾酮的转化，可以使用5α还原酶的抑制剂，如锯棕榈、荨麻叶、非洲刺李，药物如非那雄胺等。
另一条代谢通路是通过芳香化酶向雌二醇转化。男性的体内有低水平的雌二醇是正常的，对于保护男性的心血管和预防骨质疏松都是有益的。但男性体内过高的雌激素水平或者睾酮与雌激素的失衡、雌激素占优势就会对男性的健康带来很多不利的影响，导致男性女性化、乳房发育、肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、高血压及癌症等风险。要抑制睾酮向雌激素的转化，可以通过生活方式的调理，包括合理饮食、运动、控制体重、控制酒精和咖啡的摄入来改善，当然还可以通过植物营养素或药物来改善，如生物异黄酮、I3C、亚麻籽，药物（阿那曲唑）等。
调节睾酮代谢营养素的分类及用法： 5α还原酶的抑制剂有锯棕榈、虾青素、黑升麻；芳香化酶的抑制剂有槲皮素、白杨、绿茶提取物；降低SHBG水平的有硼、荨麻，常用的剂量供参考（下图）。
第三，睡眠对于男性睾酮水平的影响。睡眠不足会使健康男性的睾酮水平下降，减少睡眠可以显著降低健康男性的睾酮水平。在2011年出版的《美国医学协会》杂志上发表的一项研究说明，睡眠不足对于睾酮水平有明显的影响，经过一个星期的每天不足五小时的睡眠，他们的睾酮水平可以降低10-15%。同时，一个正常的男性，他的睾丸水平每年会以1-2%的水平下降。
在一项2001年的研究中，研究发现睡眠剥夺会出现男性睾酮激素水平的下降，皮质激素的上升来应对这种压力。
下面我们来谈谈营养干预，谈谈维生素以及微量元素对睾酮分泌的影响，已经有很多的研究表明，相当多的营养成分，特别是维生素A、D、E、锌和硒与雄激素的缺乏和精子的产生有密切的关系。
男性的性健康与微量元素锌的关系。我们在日常生活中都知道男性经常食用富含微量元素锌的食物，像生蚝和鲍鱼对于男性的性健康是有帮助的。也有很多的研究表明在治疗由于较低的睾丸激素水平导致的男性不育中锌的有效性。在一项研究中37例不孕不育男性中，锌缺乏与睾丸激素水平下降和低精子数量有关。在另外一项的22例男性不育病人研究中，给予每日60毫克的锌， 45至50天。研究发现睾酮水平出现显著增加,精子数量从800万增加至2000万每毫升。因此微量元素锌与男性的性健康是有关系的。微量元素锌的日常用使剂量是(30到60毫克QD)。
维生素D与睾酮水平的关系。有一项2010年的研究，研究的是超重的、身体健康的非糖尿病男性200名接受减肥计划。参与者给予维生素D(3000U)每天或安慰剂至一年，维生素D使用组出现了总睾酮水平，生物活性睾酮，游离睾酮水平的提高，相比之下，在安慰剂组中的任何睾酮测量没有显著的变化。男性生殖系统本身就是维生素D的靶组织。而现代人的生活方式导致日照时间的减少，因此人群中维生素D的水平普遍低下，因此维生素D的补充可以增加男性的睾酮激素水平。
下面谈一下干预方案的第四方面，避免毒性物质对睾酮分泌的影响。
随着现代文明的发展，越来越多的化合物被合成并应用到我们的生活中，有一类的化合物叫邻苯二甲酸，广泛的出现在我们的生活中，像个人生活用品、清洁剂、橡皮泥、鱼饵、油漆以及儿童玩具、食品包装中都广泛的存在邻苯二甲酸。那什么是邻苯二甲酸呢？邻苯二甲酸酯主要用于聚氯乙烯材料，聚氯乙烯由硬塑胶变为有弹性的塑胶，起到增塑剂的作用。它被普遍应用于玩具、食品包装材料、医用血袋、胶管还有很多的个人护理用品（如指甲油、头发喷雾剂、香皂和洗发液）等数百种产品中，因此我们几乎每天都会接触到它，但邻苯二甲酸对人体的健康却有着严重的危害。那邻苯二甲酸对男性的生殖系统有什么危害呢？大家也许还记得前几年台湾的一起塑化剂风波，一位怀孕的女士每天服用含有邻苯二甲酸的丝袜奶茶，结果导致出生的男婴生殖系统的畸形，这就是邻苯二甲酸导致的。邻苯二甲酸盐极低的剂量也可引起男性生殖系统的损害，表现为：不孕不育、精子数量的下降、隐睾、尿道下裂、其他生殖系统的畸形，它还可以干扰睾酮的正常功能。
邻苯二甲酸酯还与肥胖及代谢综合征相关。在美国男性一个全国性的横断面研究发现，几个邻苯二甲酸代谢物的浓度与异常肥胖和胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病有着统计学的显著相关性。
我们再来看看另一种在日常中经常会接触到对男性生殖系统有影响的毒性物质——双酚A。主要来源于制造塑料的制品，在过去的50年中常用于商业的聚碳酸酯瓶（透明，柔韧的塑料的制造），像我们经常接触到的婴儿的奶瓶、矿泉水瓶、牙科的封塑剂、一些体育器材、眼镜还有日常接触到的CD和DVD片，还有就是我们经常会接触到的热敏打印的收银小票，这些都含有双酚A。
双酚A的危害，双酚A是一种内分泌的干扰物，我们也可以称为山寨版的荷尔蒙，它可以在人体内模拟雌激素的作用，导致女性的性早熟，男性的精子数下降、前列腺增生，还具有很强的胚胎毒性和致畸性，可明显增加动物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌症的发生，围产期胎儿接触后，可以导致成年后肥胖症以及代谢综合征。
重金属镉的生殖毒性。镉具有致睾丸病理及生理改变的作用，可以导致精子数量的降低还有睾酮水平的下降，镉暴露的动物，在给予硒和锌的综合治疗后，可以更显著降低血浆和睾丸镉浓度，从而提供睾丸更有效的保护。对所观察到的睾丸损害，在给予硒和锌的治疗后，可以恢复精子的活力和睾丸的抗氧化状态。
干预方案的第四部分——外源性睾酮的补充治疗。对于一些中老年男性，即使我们给予了充分的功能医学的干预，纠正了他的生理失衡，但是他们的睾酮水平仍然不能恢复到理想状态，这时候就可以考虑给予外源性睾酮的补充治疗。
外源性睾酮补充治疗的目的是：
1适度恢复血清的睾酮水平，以提高性欲，改善勃起的功能。2纠正心理和情绪的障碍。3增加肌肉容量，恢复体能。4减少体脂（特别是腹部和内脏脂肪）来减少心血管疾病及Ⅱ型糖尿病的发生。5保存和增加骨量，预防跌倒和骨折。
当然外源性睾酮补充也有禁忌症，具有以下情况的患者不宜接受外源性睾酮的补充治疗：
1良性前列腺增生伴排尿障碍2已患有前列腺癌或乳腺癌3严重呼吸睡眠暂停综合征4红细胞增多症以及严重的肝功能异常者
常用的睾酮补充剂的种类及特点。在国内主要使用的有注射剂型和口服剂型。注射剂型如丙酸睾酮，它是一种短效剂型，需要每天都注射。庚酸睾酮是一种长效剂型，可以2-4周注射一次。口服剂型有像大力补、17-去氢甲基睾丸酮以及康力龙，吡唑甲基睾丸酮。注射剂型的缺点主要是疼痛并且伴有过山车效应，还可以升高雌二醇的水平，导致雌二醇的副作用。与经皮吸收相比，对胆固醇的代谢会有一些不良的影响。口服剂型主要是首过效应比较明显，副作用比较大，口服剂型在肠道吸收后，经门脉到达肝脏，在肝脏即被灭活，因此需要较大的剂量，有比较明显的肝脏毒性作用。在国外更多的是涂用外涂的像乙醇胶剂型和乳霜剂型，外涂的乙醇胶剂型可以做到10%的浓度，而乳霜剂型可以做到20%的浓度。外涂抹型的剂型优点是使用方便，无明显的痛苦，还有就是经皮肤吸收，没有肝脏的首过效应，还可以根据睾酮的分泌的生理节律来使用，更加符合人体的生理特点，这种涂抹剂型更多的是使用生物同源性的睾酮，比经过人工改造的或化学合成的睾酮具有更少的副作用。
最新睾酮替代的循证医学更新也发现，经皮睾酮和长效注射剂型是比较科学的外源性睾酮替代疗法的方式，这种制剂能够满足比较理想的慢性替代疗法的标准，主要是从它的易用性还有比较好的临床疗效和比较少的副作用等方面来考虑的，他还特别强调给与生物同源性的睾酮补充剂的重要性。因为生物同源性的睾酮具有比较好的临床效果又具有比较少的副作用。
我对比了临床上外涂型比较常用的乙醇剂型和乳霜剂型，乙醇剂型的基础是水溶性的，乳霜剂型的基础是脂溶性的，乳霜剂型比乙醇剂型能够更好的被吸收，而且体内的水平更高，因为乙醇剂型最大能够做到10%的浓度，乳霜剂型能够做到20%的浓度。
下面我们以常用的霜剂剂型来谈具体的干预方案，霜剂剂量是每天可以给予50-200毫克，类型有10%-20%的乳霜，间隔的给药时间是每12小时一次，一日两次，这样最符合睾酮分泌的生理特点。给药地点：最佳是阴囊、其次是腋窝和腹股沟区，根据顺时针或逆时针的方法每天在一个部位给药，之后再根据复查的睾酮水平来调整使用剂量，使体内的睾酮及游离睾酮水平维持在最佳。需要特别强调的一点是，避免在睡前给药而使睾酮转移到伴侣的体内，因为霜剂可以通过皮肤吸收，通过与伴侣的亲密接触而导致睾酮转移到伴侣体内从而水平增高。
男性睾酮替代治疗后的随访与监测也是非常有必要的，可以指导我们睾酮替代治疗的剂量，同时也可以尽量避免睾酮替代治疗后的一些并发症。睾酮替代治疗后一个月的随访要注意的有血压的监测，心脏的回顾，血脂的监测，男性生殖系统的活力（阳痿、早泄是否有改善），注意情绪和乳房胀痛等是否有发生，当然我们还有抽血查一下血中总睾酮、游离睾酮、PSA、LH的水平来看睾酮替代的剂量是否足够。开始治疗后的三个月随访要注意全血红细胞计数，看是否有全血红细胞增多症，还要注意铁蛋白和脂质的代谢，以及PSA和游离PSA的水平。替代治疗后六个月的随访要注意的有全血红细胞计数，铁蛋白、脂蛋白、总睾酮、游离睾酮、性激素结合球蛋白、雌二醇、二氢睾酮的水平，PSA，直肠指检看是否有前列腺的增生或肿块。
男性替代治疗的监测，还需要特别注意的是，睾酮作为一种激素源，要注意其下游的转化，监控睾酮向二氢睾酮和雌二醇的转化。睾酮是通过5α还原酶转化成二氢睾酮，通过芳香构化转化成雌二醇，过高的二氢睾酮或雌二醇的水平都可以导致明显的副作用，我们可以通过营养素或药物来干预这种转化，从而避免睾酮替代治疗的副作用。
案例分析
涂先生，47岁，身高：170cm，体重：55Kg，BMI：19（偏瘦）
主诉：情绪抑郁、记忆力下降，失眠（1年），性功能下降，间断性腹泻，皮肤湿疹。
临床体检：血压140/90mmHg（临界），空腹血糖6.4（轻度偏高），糖化血红蛋白5.2，总胆固醇6.5（增高），LDL4.2（增高）。
功能医学检测：肾上腺皮质压力——皮质醇和DHEA-S偏低；男性荷尔蒙评估——睾酮3.9ng/ml（偏低）；慢性食物不耐受——牛奶（重度）；小肠渗透力增加；营养物质中维生素A、D、辅酶Q10、锌、精氨酸不足；毒性元素分析中双酚、镉、铅的水平均超标。
通过前面的学习，再结合功能医学生理失衡的矩阵图（上图），我们可以发现，涂先生的情绪抑郁、记忆力下降、失眠、性功能下降等症状，还有体格检查中血压、血糖、血脂的增高，代谢综合征的表现，以及功能医学检测的肾上腺疲乏、营养元素维生素A、D、Q10、锌、精氨酸的不足，还有毒性元素双酚A、镉、铅的超标最终都指向了低睾酮，并且因为低睾酮引起的躯体以及精神系统的一系列症状。
调理疗程：
虽然涂先生的这些生理问题可能是由于低睾酮引起的，但功能医学会首先干预明显的生理失衡，而不是首先给予外源性睾酮的补充。
修复胃肠道——5R疗法
平衡肾上腺荷尔蒙——红景天、冬虫夏草等提取物
提高肝脏解毒功能
补充体内不足的营养成分，如维生素A、D、辅酶Q10等
清除体内的毒素蓄积
经过半年的功能医学干预，我们可以发现涂先生的消化不良、疲劳、肌肉的酸痛都得到了明显的改善，但还有一些问题并没有改善，甚至加重了，像是压力大、情绪、总胆固醇代谢、LDL的水平没有明显下降、血糖的代谢还有睡眠障碍基本没有改善。因此，涂先生需要进一步解决的问题有以下几个方面：情绪抑郁、睡眠质量差、血脂下降但没有降至正常范围、性功能没有明显改善。
在之前功能医学干预的基础上，进一步给予涂先生睾酮替代方案，先检测PSA、血常规、睾酮水平后，给予10%的生物同源性睾酮乳霜外用，每天早晚各一次，每次睾酮剂量为50mg，并根据复查的睾酮水平做适当调整。
经过三个月的睾酮替代治疗后，涂先生的自我感受非常好，觉得好像年轻了十岁，之前的疲劳感、情绪抑郁的状态都一扫而空，睡眠的质量也得到了明显改善，性功能的水平也有了明显提升。胆固醇及血糖水平有了适当改善，还有，工作效率、记忆力都有所提高，他对自己的治疗效果表示非常满意。
最后，我们来做一个关于改善睾酮水平与男性抗衰老的总结，我们都知道了，低睾酮水平是男性衰老的重要原因，中老年男性的衰老与低睾酮有着重要的关联，因此如何提高睾酮水平对于中老年男性的抗衰老就显得非常重要。首先，我们还是应该要从健康的生活方式着手，通过健康的饮食，合理的运动，控制体重，改善睡眠，调节情绪，舒缓压力来改善和提高内源性睾酮的水平；还可以通过功能医学的营养素干预和补充，调整身体的内在失衡，支持肾上腺功能，排除身体的毒素堆积来进一步优化生理机能，从而提高内源性睾酮的水平；最后给予生物同源性的睾酮补充剂来进行替代治疗，从而最大程度的改善中老年男性的低睾酮水平，进一步改善心血管代谢、骨质疏松、情绪、记忆力下降以及老年痴呆、男性性功能下降等问题来提高中老年男性的生活质量，延缓衰老。
课程分享就到这里，因为篇幅的原因，有些问题没能充分展开，但还是希望能对大家有所帮助。
文/林楷
作者简介：
林楷医生，整形外科副主任医生，自2011年起，将功能医学基础调理及荷尔蒙替代疗法等国外先进的内在抗衰老技术，应用于整形外科临床实践中，是国内第一位将内在抗衰老与外在抗衰老相结合的整形外科医生，并积累了丰富的临床经验。