- 1、《细胞·代谢》：找到致胖菌！科学家发现，高脂饮食后，一种毛螺菌科细菌可通过产生长链脂肪酸诱导肥胖及胰岛素抵抗
- 2、肠道菌群紊乱了，喝水都胖
- 3、肥胖与这种菌有关！华大联合瑞金医院鉴定一种肠道致胖菌
《细胞·代谢》：找到致胖菌！科学家发现，高脂饮食后，一种毛螺菌科细菌可通过产生长链脂肪酸诱导肥胖及胰岛素抵抗
*仅供医学专业人士阅读参考
肠道菌群与肥胖之间的关系一直是研究人员关注的热门话题。肠道菌群是指生活在我们肠道内的微生物群落，其中绝大部分为细菌。一个有趣的事实是，人体肠道中总共有超过10万亿数量级的细菌，而我们每日排出的粪便中有近乎一半都是细菌[1]。
随着人们对肠道菌群的认识逐渐深入，越来越多的证据表明肠道菌群可能在肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的发生中存在特殊的作用。在门水平上，厚壁菌门（Firmicutes）的菌群丰度在肥胖人士中升高，而拟杆菌门（Bacteroidetes）的菌群丰度则有所降低[2]。更多的研究还表明，厚壁菌门中毛螺菌科（Lachnospiraceae）等细菌可能促进肥胖和2型糖尿病的发生[3,4]。
但目前关于肠道菌群通过何种机制促进肥胖和2型糖尿病等疾病我们仍然知之甚少。
近日，来自日本理化研究所综合医学中心（RIKEN Center for Integrative Medical Sciences）的Hiroshi Ohno教授团队于《细胞·代谢》上发表重要研究。研究结果表明，一种毛螺菌科共生菌Fusimonas intestine（FI）在肥胖和高血糖的人类和小鼠肠道中的丰度均显著升高。FI通过产生长链脂肪酸促进高脂饮食（HFD）诱导的肥胖及胰岛素抵抗。
这，这不就是，“使人长胖菌”！
（图1. 论文首页）
研究人员首先尝试分离肥胖及糖尿病小鼠模型（db/db小鼠）肠道内优势菌，找到的毛螺菌科共生菌FI在肥胖和2型糖尿病的人类以及小鼠粪便中均显著升高。参与研究的志愿者中，70.6%的糖尿病人粪便中有FI定植，而正常对照组中仅有38.2%存在FI定植。不仅如此，FI的丰度还与空腹血糖及BMI呈正相关（图2）。
（图2.FI在肥胖及糖尿病人群肠道中的丰度情况）
接下来，为了探究FI对肥胖等代谢性疾病的影响。研究人员采用HFD对FI定植的无菌小鼠进行喂养。由于FI无法单独定植于无菌小鼠，研究人员采用了FI与大肠杆菌（E.coli）的双定植小鼠模型。结果表明，定植FI小鼠相比对照组显著增加了HFD诱导的体重及脂肪含量（图3）。血糖水平在胰岛素耐量实验（ITT）和口服葡萄糖耐量实验（OGTT）中在定植FI小鼠中则轻微升高。
也就是说，拥有FI的小鼠在快乐享受“热量炸弹”的时候更容易长胖长肥肉，也更容易出现糖代谢的问题。
（图3. 定植FI小鼠显著增加了HFD诱导的体重及脂肪含量）
除此之外，研究人员还发现，在FI定植小鼠的脂肪组织中，炎性标志物Tnfa、LPS结合蛋白（Lbp）和瘦素编码基因（Lep）的表达显著上调。这些结果表明FI加剧了HFD饮食诱导的炎症反应。
随后，研究人员使用了基于随机森林的模型来区分FI HFD小鼠中发生特征性改变的脂质代谢物。结果表明，反油酸甲酯和棕榈酸酯是FI HFD小鼠中最具有区分性的代谢物（图4）。而反油酸甲酯是心血管疾病强相关风险因素[5]。
（图4. 反油酸甲酯和棕榈酸酯是FI HFD小鼠中最具有区分性的代谢物）
研究人员将FadR这一脂肪酸合成调控因子在大肠杆菌中过表达，并将其定植于无菌小鼠中。结果表明，过表达FadR的大肠杆菌促进了反油酸甲酯的合成和肥胖表型。直接给db/db小鼠喂养反油酸甲酯同样导致了相关代谢表型的改变。
综上所述，本研究证实了毛螺菌科中的一种共生菌FI在肥胖和糖尿病患者及小鼠肠道中丰度显著升高。而FI通过在HFD诱导下合成长链脂肪酸如反油酸甲酯等，破坏肠道屏障的完整性，形成慢性炎症和代谢性内毒素血症，从而导致肥胖和2型糖尿病的发生。
目前一些干预肠道菌群的手段比如粪菌移植（FMT）已经在包括肥胖和代谢综合征、艰难梭菌感染、炎症性肠病、肠易激综合征等疾病中显示出疗效[6]，并正在/已经进入临床。
相信随着我们对肠道菌群认识的不断深入，肠道会成为我们预防或治疗常见的人类疾病的新的有效途径。
参考文献：
1. Sender R, Fuchs S, Milo R. Revised Estimates for the Number of Human and Bacteria Cells in the Body. PLoS Biol. 2016;14(8):e1002533. Published 2016 Aug 19. doi:10.1371/journal.pbio.1002533
2. Gomes AC, Hoffmann C, Mota JF. The human gut microbiota: Metabolism and perspective in obesity. Gut Microbes. 2018;9(4):308-325. doi:10.1080/19490976.2018.1465157
3. Palmas V, Pisanu S, Madau V, et al. Gut microbiota markers associated with obesity and overweight in Italian adults. Sci Rep. 2021;11(1):5532. Published 2021 Mar 9. doi:10.1038/s41598-021-84928-w
4. Qin J, Li Y, Cai Z, et al. A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes. Nature. 2012;490(7418):55-60. doi:10.1038/nature11450
5. Oteng AB, Kersten S. Mechanisms of Action of trans Fatty Acids. Adv Nutr. 2020;11(3):697-708. doi:10.1093/advances/nmz125
6. Ooijevaar RE, Terveer EM, Verspaget HW, Kuijper EJ, Keller JJ. Clinical Application and Potential of Fecal Microbiota Transplantation. Annu Rev Med. 2019;70:335-351. doi:10.1146/annurev-med-111717-122956
本文作者丨刘柏钶
责任编辑丨代丝雨
肠道菌群紊乱了，喝水都胖
国际微生物生态学领域顶级学术期刊《国际微生物生态学会会刊》刊登我国一项最新研究，揭示了“喝水都胖”的奥秘。该研究在国际上首次证明肠道菌群紊乱与肥胖之间存在直接关联。
上海交通大学医学院研究团队通过小鼠实验证实，一种名为“阴沟肠杆菌”的肠道细菌是导致肥胖的罪魁祸首。研究人员从病态肥胖者的肠道中分离出一种产生内毒素的细菌阴沟肠杆菌B29，并将其注射至无菌小鼠体内，观察小鼠身体反应及变化。结果显示，该菌可诱导小鼠肥胖和胰岛素抵抗。这种情况只出现在高脂饮食组小鼠中，在正常饮食的对照组小鼠中，未发现相同结果。进一步分析发现，阴沟肠杆菌可导致肥胖小鼠血清内毒素复合增加，炎症加重。研究人员还发现，当产生内毒素的肠杆菌相对丰度从35%下降到检测不到时，体重下降很快。经过饮食控制，23周后血糖血压恢复正常。
对于已经做到“管住嘴，迈开腿”却依然肥胖的人群来说，应对肠道菌群紊乱才是防治肥胖的关键。（徐澄）
来源：生命时报
肥胖与这种菌有关！华大联合瑞金医院鉴定一种肠道致胖菌
遗传和肠道菌群是导致肥胖发生的两大关键因素。近日，上海交通大学医学院附属瑞金医院联合华大生命科学研究院、华大基因智惠医学研究院在Cell Host & Microbe杂志发表的研究成果，首次从大规模中国肥胖人群队列中筛选出潜在致胖菌——巨单胞菌，并揭示了其通过降解肠道肌醇、促进脂质吸收、导致肥胖发生的机制。
研究团队通过对1005例肥胖-正常对照人群粪便样本的宏基因组测序以及其中814例个体的全基因组测序，鉴定了巨单胞菌与肥胖呈高度相关性，揭示了巨单胞菌与宿主遗传风险对肥胖发生存在叠加效应，并进一步阐明了巨单胞菌导致肥胖的机制。
截图自Cell Host & Microbe官网。
研究团队首先对631例肥胖人群以及374例正常对照人群粪便样本进行宏基因组测序分析，发现巨单胞菌属Megamonas在肥胖人群中显著富集，继而将1005例样本聚类为三种肠型，即以Bacteroides、Prevotella、Megamonas为核心菌属的B、P、M肠型，其中M肠型个体相较于其它肠型，展现出有更高的身体质量指数（BMI）及肥胖比例。
Megamonas属的三个物种也均与BMI、体重、腰围呈显著正相关，且该结果在以色列人群队列中得到了验证，从而确立了巨单胞菌与肥胖表型的显著关联。
巨单胞菌（M肠型，M物种）与肥胖强正相关。
为深入探究巨单胞菌在不同肥胖遗传风险背景人群中的影响，研究团队对其中814名个体进行了全基因组测序，并量化遗传对肥胖的影响。
研究发现，低遗传风险人群中，肠道菌群对BMI的解释度显著高于高遗传风险人群（8.9% vs 0.8%），并且肥胖与正常对照组的肠道菌群差异更为明显。这表明，在低遗传风险人群中，肠道微生物紊乱程度更大，对肥胖发生的影响也更大。最后，研究团队发现巨单胞菌对肥胖的影响呈现出与宿主遗传叠加的效应。
研究团队随后利用无特殊致病菌（SPF）小鼠、无菌小鼠、小肠类器官等多种模型充分论证了Megamonas rupellensis这一巨单胞菌代表物种的致肥胖作用及机制。动物模型实验结果发现，M. rupellensis对正常饮食喂养的SPF小鼠体重无显著影响，但显著促进了高脂饮食喂养SPF小鼠的体重增长及脂肪堆积。与此一致，在高脂喂养的无菌小鼠模型，M. rupellensis定植可显著提高小鼠体重增长百分比，并证实了其可明显促进肠道脂肪酸转运和脂质吸收。
机制上，研究团队深入分析了人群宏基因组数据的微生物代谢通路，在诸多肥胖富集通路中，进一步在体内外验证了M. rupellensis的肌醇降解能力。之后，研究团队论证了肌醇可抑制脂肪酸转运效率，这提示M. rupellensis的致胖效应可能是通过降解肌醇来介导的。研究团队进一步将肌醇降解通路首个关键限速酶iolG异源表达于大肠杆菌中，发现该改造后的工程大肠杆菌能显著降解小鼠肠道肌醇并促进肠道脂质吸收，从而论证了肠道微生物通过肌醇降解促进肠道脂质吸收与肥胖。
文章共同第一作者、华大基因杨芳明博士表示：“该研究通过开展大规模中国肥胖人群肠道宏基因组与宿主基因组研究，揭示了肠道巨单胞菌与肥胖发生的强关联，并证明了巨单胞菌诱发肥胖的机制，可为肥胖的诊疗提供全新的靶标菌。”
上海交通大学医学院附属瑞金医院刘瑞欣研究员、王计秋研究员、王卫庆教授和宁光教授为论文共同通讯作者，吴超博士研究生、洪洁教授、林惠彬博士研究生以及华大基因杨芳明博士、钟焕姿博士为该论文的共同第一作者。
【撰文】南方 记者 马芳
【图片】受访单位供图
【作者】 马芳
【来源】 南方报业传媒集团南方 客户端