- 1、《自然》子刊：肥胖选择致癌突变！MSKCC科学家分析3万余名癌症患者数据，发现肥胖与肺腺癌等癌种的特定致癌突变有关丨科学大发现
- 2、纳入影像学检查的eGFR计算新公式，比CKD-EPI公式更精准
- 3、肥胖对肾脏的危害竟然这么大？治疗看这3招
《自然》子刊：肥胖选择致癌突变！MSKCC科学家分析3万余名癌症患者数据，发现肥胖与肺腺癌等癌种的特定致癌突变有关丨科学大发现
*仅供医学专业人士阅读参考
肥胖是癌症最主要的危险因素之一。
这也难怪，肥胖以复杂的方式影响我们的身体，它带来的免疫监视、新陈代谢和炎症的改变，都与癌症密切相关。
但我没想到，肥胖竟然有潜力精准地“指定”某个致癌突变。
今日，纪念斯隆·凯特林癌症研究中心（MSKCC）科研团队在《自然·遗传学》发文，研究者们分析了自家MSK-IMPACT数据库中3万余名癌症患者的数据，发现BMI与特定癌症相关突变之间存在显著联系。这包括肺腺癌中的EGFR、KRAS、SETD2，未知原发癌中的BAP1和POLE，以及子宫内膜样癌中的POLE。
尤其是肺腺癌，分析数据结果显示BMI较高的患者中KRAS突变更加常见，或者这可以解释为什么肥胖患者对免疫治疗的反应更好，即免疫治疗的“肥胖悖论”。
论文题图
依托MSKCC的医疗背景，MSK-IMPACT具有丰富的患者临床数据和基因组数据，正适合用来做这类分析。研究者们总共提取了34274名患者的数据，针对341个已知的、数据充足的致癌突变分析了它们与患者BMI的关系。
分析结果显示，在肺腺癌中，KRAS、SETD2（编码一种肿瘤抑制性组蛋白甲基转移酶）、PPP2R1A（参与PI3K在内多种激酶信号转导）突变在肥胖患者中更常出现；同时，EGFR在肥胖患者中频率较低。
在未知原发癌中，BAP1与BMI呈正相关，POLE与BMI呈负相关；子宫内膜样癌中，POLE同样与BMI呈负相关。
筛选找到的6个关联显著的癌症相关突变
研究者以肺腺癌为例，进一步分析了其他因素，如性别、年龄、遗传血统、吸烟等混杂因素的影响。
对4150名肺腺癌患者数据建立函数分析，并在另一个独立队列的2727名患者中进行验证，结果仍然显示肥胖肺腺癌患者中更易出现KRAS和SETD2突变，而EGFR突变频率较低。
分析队列（左）和验证队列（右）
这一发现具有一定的临床价值，因为EGFR和KRAS突变肺腺癌都已经存在了靶向治疗，这有助于寻找靶向治疗的敏感人群。
另一方面，免疫敏感的KRAS突变也可能是肥胖人群对免疫治疗敏感性更好的原因之一。
这项研究受限于数据库，对罕见癌种和突变的分析并不全面，而且除了突变之外还有结构重排等相关的基因组变化并未纳入分析。
更重要的是，如果肥胖与特定致癌突变之间存在因果关系，那么进行前瞻性研究以确证饮食、运动等BMI干预手段是否能够改变特定基因型癌症的发病率是有必要的。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41588-024-01969-3
本文作者丨代丝雨
纳入影像学检查的eGFR计算新公式，比CKD-EPI公式更精准
估算的肾小球滤过率（eGFR）是评估肾功能的常见指标，与测量的肾小球滤过率（mGFR）相比，eGFR检查简便，可及性强。然而，对于肥胖、瘦弱、运动员等人群，eGFR检查的准确性较低。目前，推荐上述人群接受较为繁琐的GFR检查，但是GFR检查成本高昂，可及性较低。因此，医患希望可以有较为简单且可靠的长期肾功能监测方法。
2023年1月20日，来自法国的研究团队在CKJ上公布了eGFR的计算新公式，MMB-eGFR计算公式纳入了CT的检查结果，可以消除肌肉质量对肌酐的影响，精确地估算eGFR，不仅扩大了eGFR检查的适用人群，还提升了其检查的准确性，或可作为一种长期肾功能监测手段。
研究设计
Methods
这是一项横断面研究，使用了4组参与者的数据，共计347例。这些参与者除了接受了肌酐排泄率检查外，也接受了CT检查。第一组参与者为肾供体候选人（n=118），其余三组为健康参与者（n = 114）、患有慢性疾病者（n= 55）和非典型肌肉质量人群（n = 60），其中非典型肌肉质量人群的定义为，eGFR检查结果通过CKD-EPIcr2009和CKD-EPlcys公式计算后，两者结果存在绝对值30%以上的差异（即＞30%或＜-30%）。
在本研究中CT检查主要为了采集第三腰椎（L3）的总腰肌横截面积（MCSA）。目前，该指标被认为与全身肌肉质量密切相关，是评价人体肌肉质量的较好指标。在CT检查中，L3总腰肌MCSA很容易被测量，且可较为直观地显示肌肉质量（图1）。
图1 CT成像后的L3总腰肌MCSA
备注：图1 a为全身肌肉发达参与者的CT检查结果，图1 b为全身肌肉较少参与者的CT检查结果。
本研究唯一的排除标准为截肢患者，这是因为L3总腰肌MCSA并不能恰当地评估截肢患者的全身肌肉质量。
研究通过肾供体候选人的数据进行分析后，得出MMB-eGFR公式，并在其余三组中进行验证，且与CKD-EPI cr2021公式和EKFC公式进行对比。研究的主要终点为：①L3总腰肌MCSA与尿肌酐排泄率的相关性；②MMB-eGFR公式与CKD-EPIcr2021公式的差异。
为了评估MMB-eGFR公式与现行主流eGFR计算公式之间的差异，通过平均偏倚（定义为eGFR和mGFR之间的平均差）、精密度（定义为偏倚的标准差[SD]）、20%与30%准确度（eGFR是否在mGFR±20%或30%的范围内）以及Lin’s CCC相关系数（一种一致性评价系数）进行多方面评价。由于某些验证组规模较小，其95%置信区间的宽度较大，单一评判标准在本研究中并不适用。因此，在本研究中无偏倚是通过多种方式进行评价的，包括平均偏倚（偏倚越接近0越好），还包括精密度（SD越小越好），20%与30%准确度（相对越高越好），Lin’s CCC（越接近1，则一致性越好）。
研究结果
Results
纳入研究的4组参与者的基线信息如下表所示（表1）。
表1 研究的基线信息
备注：1.BMI为身体质量指数；2.mGFR为测定的肾小球滤过率；3.P值＜0.05用*表示
研究发现，参与者的L3总腰肌MCSA与尿肌酐排泄率密切相关，r值=0.891（P＜0.001）（图2A），此外，肾小球滤过型尿肌酐排泄也与MCSA呈较高的相关性（r值 = 0.875，P＜0.0001）（图2 B）。
图2 L3总腰肌MCSA与尿肌酐排泄率和肾小球滤过型尿肌酐排泄之间的关系
通过肾供体候选人的相关数据，研究人员开发了MMB-eGFR公式，定义为eGFR = -522.4＋55.8×MCSA（c㎡）/血清肌酐（umol/L）。那么，MMB-eGFR公式与CKD-EPI cr2021公式和EKFC公式相比，是否更为精确呢？
在肾供体候选人组中，MMB-eGFR和CKD-EPIcr2009公式都无偏移，而CKD-EPI cr2021和EKFC都分别高估或低估了患者的eGFR。在健康参与者中，CKD-EPIcr2009或CKD-EPI cr2021公式都为正向偏倚，而EKFC与MMB-eGFR均无偏倚。在慢性疾病人群中，CKD-EPIcr2009和CKD-EPI cr2021、MMB-eGFR和EKFC均无显著差异。然而，在非典型肌肉质量人群中，虽然所有方程都为正向偏倚，但MMB-eGFR的准确性却优于其他eGFR公式（表2，图3）。
表2 MMB-eGFR与其他公式的对比
备注：*表明P值＜0.05。
图3 MMB-eGFR公式与CKD-EPI cr2021公式和EKFC公式的对比
在亚组分析中发现，MMB-eGFR几乎不受种族和地域差异的影响，在各种族和地域的人群中均适用。
讨 论
Discussion
研究人员开发并验证了一个新型eGFR计算公式，即MMB-eGFR。与其他单纯依赖生化检测指标的公式不同，该公式还纳入了CT检查的结果。研究发现，L3总腰肌MCSA与肌酐排泄密切相关，并且MMB-eGFR偏倚较少，并且在肌肉质量较高/较低人群中，MMB-eGFR准确性较高。
骨骼肌被公认为是影响肌酐水平的重要指标，那么为什么不使用生物电阻抗（BIA）测量肌肉质量，并纳入eGFR的校正中呢？这是因为BIA的检测结果与人体身高、体重、水化状态密切相关。此外，不同品牌的BIA检测仪器所使用的技术有较大差异，如单频率 vs.多频率、2个电极 vs.多电极，而上述技术差异导致BIA检测结果在不同人群中存在较大差异。
与BIA不同，CT检查可变性较低。迄今为止，许多研究表明， L3总腰肌MCSA可有效、可靠且简单地预测人体骨骼肌肌肉总质量。值得注意的是，CT检查仍有一定不足，如高昂的成本和辐射暴露，但是对于一些需要常规CT检查随访的患者而言，MMB-eGFR公式可以提升eGFR的准确性，且无需占用患者或医护工作者的额外时间。
研究人员重申，现有研究数据表明，MMB-eGFR公式并不能代替GFR检查，特别是在做出临床决定前，患者应接受GFR检查。然而，在长期临床肾功能监测中，MMB-eGFR公式或可提供高精度、个性化的eGFR数据，或有利于患者长期随访。此外，由于MMB-eGFR公式受种族、地域的影响较小，因此大部分人群都可适用。
总的来说，MMB-eGFR公式通过血清肌酐和L3总腰肌MCSA可有效减少肌肉质量对肌酐水平的影响，从而得出可靠且个性化的eGFR值。与现行主流eGFR公式相比，MMB-eGFR公式偏倚较少，且不受种族、地域、肌肉质量的影响。通过大规模研究项目，或可进一步完善MMB-eGFR公式。研究人员期望MMB-eGFR公式可早日用于临床。
参考文献：
1.Thomas Stehlé, Yaniss Ouamri, Antoine Morel, et al. Development and validation of a new equation based on plasma creatinine and muscle mass assessed by CT-scan to estimate glomerular filtration rate: a cross-sectional study. Clinical Kidney Journal. Jan 20, 2023.sfad012.
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肥胖对肾脏的危害竟然这么大？治疗看这3招
仅供医学专业人士阅读参考
肥胖相关性肾病起病隐匿，最常见的临床表现为蛋白尿
今年45岁的王先生，特别喜欢和朋友们聚在一起大口喝酒，大块吃肉。久而久之，体重越来越重，身高170cm的他，体重却有90kg，BMI31.14Kg/m，妥妥的属于肥胖人群了。
按他自己的说法，自己这是“心宽体胖”，也就是说本人并没把肥胖当回事。于是体重逐年增加，血压、血脂、尿酸和血糖也逐步上升。但这些仍无法让王先生下定决心去改变饮食和生活习惯，去减肥。直到今年的体检，王先生发现除了上述的问题，他的尿蛋白竟然为2 ，这可吓坏了王先生，因为他听别人说，“蛋白尿多了，以后会得尿毒症”，所以到我的门诊来治疗。
下面我们来看看王先生的检验结果：
血压：160/95mmHg
尿常规：尿比重1.020，pH6.0，蛋白质2 ，葡萄糖1 ，沉渣红细胞0个/μl，沉渣红细胞5个/μμl。
24小时尿蛋白定量2100mg。
肾功能：肌酐78μmol/L，尿素氮5.6mmol/L，尿酸525μmol/L。
肝功能：丙氨酸氨基转移酶87U/L，天门冬氨酸氨基转移酶56U/L，总蛋白78g/L，白蛋白43g/L。
血脂常规：总胆固醇7.25mmol/L，甘油三酯2.8mmol/L。
空腹血葡萄糖：6.8mmol/L。
糖化血红蛋白：7.0%。
B超回报：脂肪肝，肾输尿管膀胱未见明显异常。
我们可以发现，王先生的检验结果跟别的肾病患者不太一样，那就是虽然尿蛋白已经达到了肾病水平，但血浆白蛋白却没有下降，结合患者的体重和存在代谢综合征的情况，考虑患者是肥胖相关性肾病（ORG）的可能性大。
随着现代化的饮食结构及生活方式的改变，像王先生这样的肥胖人群逐渐增加。肥胖不仅增加了高血压、糖尿病、心脑血管疾病的发生率，同时也会导致肾脏损害，使ORG的发生率升高。
什么是肥胖相关性肾病？
ORG是由肥胖引起的肾脏损害的一种类型，其发病机制包括肾血流动力学改变、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）过度激活、胰岛素抵抗和脂肪因子紊乱、线粒体功能紊乱等。ORG的病理特征主要为肾小球和肾小管肥大、局灶节段性肾小球硬化。
临床表现
ORG常起病隐匿，最常见的临床表现为蛋白尿，早期仅有微量白蛋白尿伴肾小球滤过率轻度升高，随病情进展逐渐出现以中分子蛋白为主的显性蛋白尿。多数患者尿蛋白＜3.5g/d，约30％患者可达肾病综征蛋白尿（＞3.5g/d），即便如此也不伴低蛋白血症、水肿和高脂血症等肾病综合征其他表现。
ORG由于缺乏典型临床症状，已发生蛋白尿的肥胖人群可逾多年未察觉，其就诊时可能已存在肾功能不全。除蛋白尿外，约14％患者可合并镜下血尿，少部分可缓慢进展至终末期肾衰。
发病机制
1 肾血流动力学改变
ORG的发病机制复杂，最重要的发病机制为肾高滤过、高压力和高灌注。长期的高滤过、高压力和高灌注使肾小球毛细血管壁张力增加，从而使内皮细胞、上皮细胞及系膜细胞损伤，进一步导致蛋白尿、肾小球肥大及硬化、间质纤维。
2 RAAS过度激活
肾脏和脂肪组织均含有RAAS的主要成分，且脂肪组织产物（血管紧张素原）可增加RAAS活化。RAAS过度活化可导致钠的过度再吸收，从而造成肾性高血压和超滤过。
3 脂肪因子紊乱
人体的脂肪组织可以分泌许多脂肪因子，包括瘦素、脂联素、抵抗素，白细胞介素-6、白细胞介素-10、血管生长因子和肿瘤坏死因子等，这些脂肪因子可以促进慢性肥胖患者的低度炎症，最终导致肥胖患者的肾结构和功能变化。
4 胰岛素抵抗
肥胖患者多伴胰岛素抵抗，高胰岛素血症往往继发于胰岛素抵抗。胰岛素抵抗不仅造成肾脏血流动力学改变，还可诱导氧化应激直接引起肾脏损伤，故恢复胰岛素敏感性可能作为延缓疾病进展的主要治疗措施.
5
其他
另外，肥胖患者体内的慢性微炎症状态和线粒体损伤等同样可引起肾脏结构及功能异常。
治疗
1 减轻体重
减肥是ORG治疗的基石，减肥可改善肥引起的肾脏超滤，并使ORG患者尿蛋白减少30％-50％。但患者通常对饮食和运动疗法依从性较差，极大降低了治疗效果。
因此，减重虽能使ORG的某些症状转归，药物治疗在延缓疾病进展方面同样不可或缺。对于饮食和运动疗法难以坚持，或者重度肥胖者，可使用减重药物。
2 药物治疗
当ORG患者中RAAS系统激活后，RAAS系统抑制剂，即血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）可抑制血管紧张素Ⅱ生成，进而舒张出球小动脉，降低肾小球内压，减轻蛋白尿。
胰高糖素样肽1（GLP-1）类似物属兼有减重作用的降糖药物，其控制血糖的同时又作用于下丘脑GLP-1受体，抑制食欲，使体重减轻,对足细胞亦有保护作用，此外钠－葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂在减重和肾脏护方面已成为研究热点，其通过强葡萄糖排出使体重减轻，改善胰岛素抵抗。
3 手术治疗
对于严重肥胖或药物治疗无效者，可选择减肥手术。研究发现行Roux-en-Y胃旁路术可使估算肾小球滤过率（eGFR）小于90ml/min/1.73m，患者eGFR下降风险性降低58％，进展为终末期肾脏病的风险降低57％。但减肥手术后需短期内控制饮食，不除外造成部分终末期CKD患者营养不良可能，因此术前需权衡利弊，充分评估，预防并发症。
这位患者后续如何治疗？
鉴于王先生的蛋白尿定量已达到肾病水平了，建议行肾脏穿刺明确诊断。
但王先生内心非常惧怕肾穿刺活检，就建议他节食，减重及控制血压、血糖、降尿酸对症治疗，并给予ARB减少蛋白尿等对症治疗。
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参考文献：
[1]刘文静，陆海涛，孟凡强，等.肥胖相关性肾脏病的临床特点及预后[J].中国医刊, 2020，55（3）：268-271
[2]杨阳，杨宗璐，柯亭羽，等.肥胖相关性肾病的治疗进展[J].医学综述，2020 年，26（7）:1283-1286
[3]温蕊，周广宇 ，赵圆圆，等.肥胖相关性肾小球病诊治进展[J].中国实验诊断学，2019，223（5）：927-930
本文首发：医学界肾病频道
本文作者：李响
审核专家：李青教授
责任编辑：cindy
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