14种可能导致肥胖的基因被发现
图源：视觉中国
●近日，以色列《耶路撒冷邮报》网站报道称，美科学家发现了大约14种可能导致肥胖的基因和3种可能防止肥胖的基因，他们利用基因70%以上与人类基因相同的蠕虫“秀丽隐杆线虫”，精准地确定了这些基因及其对肥胖的影响。实验发现，蠕虫如果被喂食过量的糖就会变得肥胖。（来源：新华社）
来源：科技日报
基因突变导致肥胖症？沪科研团队就关键药靶获重大突破
刘思江 科技日报记者 王春
（文中两处Ca2 ，其中2 上标）
人源黑皮质素受体4（MC4R）基因的某些突变，被认为是导致肥胖症的重要原因之一，但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。4月24日凌晨，上海科技大学iHuman研究所在国际著名学术期刊《科学》上在线发表了有关MC4R的最新突破性研究成果，研究解析了MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构，并发现Ca2 （钙离子）有助于稳定受体-候选药物复合物，对针对此受体开发肥胖药物具有重要参考价值。
肥胖症药物靶点——人源黑皮质素受体4 采访对象供图
世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。
MC4R是肥胖症治疗的重要靶点，主要在我们的下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。此次论文的第一作者——上科大Stevens课题组博士研究生于静介绍，学界针对肥胖症的药物研究已经有很多年了，目前也有很多针对MC4R的候选药物，但其中一些因副作用终止于临床实验，截至目前，并没有针对该靶点治疗肥胖症的药物上市。
通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，研究团队最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构，并观察到功能性钙离子与GPCR的结合模式，发现钙离子有助于稳定受体-候选药物复合物。“MC4R的结构解析让我们清楚的看到受体和配体的相互作用的模式，为接下来的候选药物改造，新药物的研发提供了一个可靠的基础。”于静说。
“MC4R 是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2 复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。我们将对其活化状态的结构，与G蛋白、其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究。”
上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文也表示，MC4R的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。赵素文透露，接下来将与拥有肥胖症丰富临床研究的瑞金医院合作，展开进一步研究。
“破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。”上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰教授评论道，“在上科大浓郁的学术氛围和‘立志、成才、报国、裕民’育人理念的激励下，iHuman研究所在过去三个月内持续发力，已连续发表了三篇顶级研究成果，首次实现了Cell、Nature和Science‘大满贯’。”
儿童肥胖相关基因变异揭示
英国《自然·代谢》杂志近日发表的一篇论文，报道了与严重儿童肥胖有关的一种新的遗传机制。这是一个与饥饿控制有关的基因异常表达导致的基因重排，大多数肥胖的常规基因检测无法检测到。
黑素皮质素受体4(MC4R)激活基因位于称为下丘脑的脑区，激发饱足或不饿的感受。干扰MC4R激活或发挥功能的变异，与饥饿感持续以及儿童期肥胖有关联。
通过研究一位患有严重肥胖的女孩组织样本，德国莱比锡大学科学家发现了一种特定基因，刺鼠信号蛋白(ASIP)基因，会在正常情况下本不表达该基因的细胞里高水平表达，这些细胞包括脂肪细胞、白细胞和由个体细胞重编程产生的下丘脑样神经元。遗传分析表明，重排将一个ASIP基因拷贝放在了一个启动子旁边——这是驱动基因表达的DNA区域，从而解释了为何该基因在每个组织中持续高水平表达。这一已确认的染色体重排的性质，还意味着大多数常规肥胖的遗传形式检测都不会发现它。ASIP会抑制MC4R的激活，因此在下丘脑细胞中非正常的ASIP表达为肥胖提供了可能的解释。
研究团队随后在超过1700名肥胖儿童的队列中特别搜索这一重排，识别出4名携带者并确认了其中3人的ASIP过表达。这一观察与肥胖遗传小鼠模型一致，这一模型中肥胖是由小鼠版本的ASIP异常表达引起的。但是，直到现在才发现人类中与肥胖有关的涉及ASIP的类似突变。
研究团队认为，在测试队列中基因重排的频率较高，需要在其他患者队列中进行额外的定向筛查。虽然在分离细胞中的这些实验支持他们的模型，但要确定地将基因重排与人类的肥胖相关联，还需要进一步在人类和动物模型中进行研究。(记者张梦然)
来源： 科技日报