腿粗、PP大，怎么穿最高级？
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2020年，我小编闪亮登场了。泥萌有木有觉得一个假期过去，脸更圆了？肚子上更有肉了？摸起来手感更好了呢？呃……Bie担心，胖胖们都是最佳潜力股好伐！
所以，今天这篇文章，要给大家安利一些微胖博主，看她们是如何逆袭，如何打脸传统审美的。
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Noelle Downing的身高只有160，身材比微胖还要微胖一点，但因为她可爱的娃娃脸，个人觉得她有点肉更好看耶。
一打开她的Ins，浓浓的南瓜味和焦糖味扑来，立马就会有温暖、梦幻、甜甜的感觉。
她的体型是“苹果型身材”，就是说上身和下身都比较丰满。这对我们亚洲人来说，其实是比较头疼的。
“苹果型身材”的最大有点就是，胸部和臀部很丰满，所以在穿搭上不要害羞，可以突出自己的优势。
修身但不勒的上衣，搭配修身的裤子，身材曲线看起来很饱满。
背带裤不仅是减龄、显高的不二单品，也是显瘦的最佳单品。搭配针织衫、衬衫，即使身上有肉，也是胖的可爱，不油腻。
苹果型身材的妹纸，穿背带裙或背带裤时，修身的款式更好，同时搭配的鞋子不能太细窄，板鞋、粗跟鞋、乐福鞋更适合。
在连衣裙的选择上也一样，选择修身裙子会突出你自身的优势，并且有收缩体型的作用。
宽松的H形裙子是肯定的绝缘体，不仅不会突出你的美感，反而会把你显得更胖。
如果你有宽松的连衣裙，最好是用腰带、腰包、腰链等配饰，把上下身划分开，既能让你的腰看起来更细，也能让你的腿看起来更长。
穿修身的包裙、H形半裙，看起有点性感。提高腰线的A摆半裙，或蓬蓬的公主裙，搭配修身的上衣，显得腰很细，看起来也很可爱。
修身上衣搭配阔腿裤，这一直都是最遮肉的穿搭模板。不过，对于苹果型身材来说，阔腿裤还是不要太过宽松，刚好合身更适合。
高筒靴 毛衣外套，上松下紧的搭配公式，不论是哪种体型的身材都很适用。
不过，肩比较宽、骨架偏大的妹纸，针织外套会让你看来更壮，不如试一下毛呢大衣。
最让我喜欢的是，她对丝巾的搭配，扎在头发上的样子超级可爱，系在脖子上作为点缀色，搭配同色系的眼镜框，让她看起来像一个国中生，特别清纯。
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Tonya Smith来自美国波特兰，他没有精致的五官，好看的颜，甚至个子不高还有点微胖。
但是，她逆天的穿搭技术，和充满艺术氛围的拍摄技术，让她看起来就像油画里走出来的女猪脚，非常迷人。
看她的Ins，你就会知道，17年以前她是很瘦的。虽然现在她发胖了，但是魅力依旧，这都有赖于她在穿搭上的扬长避短。
近期照
2017年照
T恤 高腰阔腿裤，这样的搭配能提高腰线，增长腿长，让整个人看起来更苗条也更有气质。
T恤的款式越基本越好，上面的印花简洁一点更好，比如Slogan、logo、插画、画报、怀旧人物等等，经典而又大气。
除此之外，衬衫也是她最爱基本款之一，搭配高腰裤，有点休闲，也适合通勤。而且，衬衫领是比圆领T恤更显脸小的存在。
圆脸的微胖妹纸，棱角分明的V领、方领连衣裙，能削弱脸上肉肉的饱满感。而且，V领能让脸懒起来更小，脖子更修长。
连体裤显高又显瘦，对于微胖妹纸来说，九分阔腿背带连体裤，是最能遮肉，而且很方便的单品。
不论是枫叶红、卡其的温暖色调，还是咖啡格纹、牛仔蓝的休闲感觉，白T和白鞋子的上下呼应，让整体颜色更有节奏，把人衬托的很明亮。
一些生活小细节，也能让猪猪女孩变得更加精致。例如这款少女、田园感的编发，看起来清纯无公害，活脱脱一只小白兔。
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Tlnique是非常典型的梨形身材，腿比较粗。但是，她总能利用穿搭，把自己塑造成身高170的瘦子。她的风格更加成熟，很适合上班族们去参考。
梨形身材穿高腰的阔腿裤、九分直筒裤，上身搭配衬衫、T恤、宽松的针织衫，都是救腿的好搭配。
天冷了里面加一条秋裤，只要不刮大风，一点也看不出你是小粗腿。
梨形身材的妹纸，下身一般都胖在臀部和大腿。穿修身的裤子时，搭配中长款的大衣来遮遮肉，很显瘦的。
春秋两季，白T 仔裤 中长开衫=非常显瘦
还有，我说过N次的，“上松下紧，上紧下松”搭配法则。
左图：修身的衬衫 宽松的条纹阔腿裤 高跟鞋=黄金比例身材 大长腿
右图：宽松的灯笼袖衬衫 九分修身仔裤 高跟鞋=气场2米 黄金比例
上紧下松
上松下紧
谁说穿白色显胖了？上下身都是白色单品，用黑色、大地色等其他颜色的腰带、腰包把上下身划分开，身材比例好了，人也就显瘦了。
梨形身材的妹纸，细腰是你们的武器，所以，在选择连衣裙上，收腰款的更适合你们。
Tlnique她虽然是梨形人，Croptop 高腰阔腿裤，让她看其来有点健美的小性感，直男杀手。
吊带款的露肩上衣、连衣裙，不仅可以削弱肩膀的宽度，而且透气的设计让上身变得更轻，显得人更瘦，夏季特别推荐。
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박수민 • 숨（朴秀民）的五官长相普通，身材也比较普通。但是，她能把自己打扮的很有辨识度，搭配风格很适合学生党们。
修身的短内搭 短款外套，搭配H形的迷笛裙，对于身材娇小微胖妹子来说，很显高、遮肉力Max。
中筒袜正好到小腿肚，平衡腿部的线条，让腿看起来更直。
宽松的卫衣 短款小A裙，正好遮住腿腿上的肉肉，对于身材扁平，但又有肉的妹纸来说，宽松遮肉大法，让人不识你的庐山真面目。
身材扁平的微胖身材，非常不适合穿修身的、曲线感的连衣裙。宽松款的收腰连衣裙，不仅让你看起来更高，而且也显得你比较有料。
PS：骨感平胸和扁平微胖自然是不同的。
宽松的中长上衣，搭配短裤、短裙，一招下衣失踪法，玩转所有H形身材，不管你是微胖还是骨感，都撩人。
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보윤（宝润）的身材和上一位博主很像，但是她们的风格并不相同。宝润的穿搭更加少女、甜美，很值得学院风妹纸们学习。
衬衫、针织开衫、毛呢大衣叠穿，搭配宽松的阔腿裤，遮肉。
不过，裤子和内搭的颜色最好有区分，突出上下身完美的比例。
宽松的中长款针织衫 格纹百褶裙或小A裙，搭配脚上的中筒袜和小白鞋。对于小个子来说，是非常显高的搭配。
高个子仙奶这样做，女汉子气质也不明显了。
宽松的中长款开衫或外套，搭配长款伞裙，这样的搭配很遮肉，也很舒服、随性。不过讲真，不如“下衣失踪”更显高。
还有最适合学院风，少女感飙升的针织背心，和衬衫官配，下身搭短款的小A裙、百褶裙，都很可耐。
微胖身材有两个显瘦的办法，一个是“上短下长”，打造黄金比例。
另一个是“上紧下松，上松下紧”，上下对比显瘦。
不是只有骨感的身材穿衣服最好看，微胖身材穿对衣服也很有气场，也很可爱啊。
做时代的弄潮儿，做一个十足的时尚cool妹。让我们共同追求时尚吧，追求大为美的时尚！
我关注时尚，热情于时尚，奋斗为时尚！将来，定会引领于时尚！
好啦，今天就写到这里了，谢谢你那么漂亮还过来看我的文章，对于以上内容大家还有其他的意见和想法都可以在评论区留言与我们交流哦~
幼儿掉落的牙齿里，深藏着自闭症的奥秘？
“自闭症主要起源于基因，但越来越多母婴产前暴露因素可能会影响其几率。”
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孕期因素如何影响儿童自闭症的几率
文|Melinda Wenner Moyer
Melinda Wenner Moyer是纽约一位科普作家，目前也是纽约大学Arthur L. Carter新闻学院的访问学者、Alicia Patterson研究员。
即使第一个孩子Shane在两岁时就被诊断为自闭症，Melissa Patao依然想要一个更大的家庭。
她清楚地知道，第二个孩子患自闭症的几率会很高——自闭症儿童的兄弟姐妹同样患自闭症的概率约为20%。但她更愿意冒险：“我非常疼爱，也愿意接纳Shane，他是我的一切。”
八月，Patao生下了第二个儿子Zayden。
即使Patao已经做好Zayden也可能是自闭症孩子的准备，但怀孕期间，她每天都在想“万一呢?”她一边想一边仔细研究，试图了解小儿子患自闭症的可能性以及可能造成孩子患自闭症的影响因素。恰好此时Patao在接受执业儿科护士的培训，她得以接触很多相关材料：仅去年，科学家就发表了100多篇怀孕期间可能影响儿童自闭症几率的论文。
基因决定了50%到95%的自闭症风险，但巴尔的摩约翰霍普金斯大学（Johns Hopkins University）的遗传流行病学家Daniele Fallin说，除了遗传倾向，还有更多因素需要研究，环境因素也必须考虑在内。
环境因素的研究如何开展
婴儿最早的环境——子宫是至关重要的：胎儿的大脑在怀孕期间每分钟产生25万个神经元，此过程出现的各种干扰都可能会持久影响发育中的大脑。
研究表明，自闭症与怀孕期间的许多因素有关，例如母亲的饮食、服用的药物以及她的精神、免疫和代谢状况，包括先兆子痫（一种高血压）和妊娠期糖尿病。
另有一部分初步研究也涉及母亲呼吸的空气质量和接触到的杀虫剂。
还有一些研究表明，分娩并发症和出生时间也可能起作用。
其中许多因素与自闭症之间的关系仍然是推测性的。
费城德雷塞尔大学(Drexel University)的流行病学家Brian Lee说，“证明其因果关系是一个难题。”因为对环境暴露的研究，尤其是对孕妇的研究，在伦理上，研究人员不能使孕妇暴露于任何可能的风险中。观察性研究只能确定相关性，而不是直接原因。另外，动物研究的结果并不总是能直接适用于人类。
但是研究人员开始发现了一些能将这些产前因素联系在一起的生物机制。许多常见生化途径，如母亲和婴儿的炎症和免疫异常，以前就被猜测与自闭症有关。Brian Lee说，每一个因素都可能“在这里或那里造成一点风险”，但最重要的是——理解所有因素是如何叠加在一起影响自闭症。
不确定的结果：Melissa Patao想知道她的孩子Zayden是否像他的哥哥Shane一样有自闭症。
妊娠期-子宫内的影响因素
自闭症风险贯穿整个孕期，包括受孕后的头几天。
微小的人类胚泡在母亲子宫壁着床之前，影响其神经系统的因素就已经开始发挥作用了。
① 叶酸及相关维生素
受孕后的几天里，控制大脑连接的基因在一个需要叶酸或维生素B9的过程中被打开和关闭。叶酸对未来大脑基本结构的建立也很重要。
如果母亲的饮食中缺乏叶酸，这些过程就可能出错，增加神经缺陷的风险，如脊柱裂和自闭症。在2013年的一项研究中，挪威研究人员对85000多名孕妇进行跟踪调查，调查时间从怀孕18周开始到分娩后6年左右，收集的信息包括孕妇是否和何时补充叶酸、叶酸的合成形式，以及她们孩子的健康状况。
服用了叶酸的孕妇，特别是在怀孕前 4周到怀孕后8周之间服用过的，比没有服用过的人，所生孩子患自闭症的可能性低40%。
也有一些研究表明，自闭症的患病概率与母亲孕期缺乏维生素D有关，但具体影响尚不清楚。
② 受精卵附着在母亲子宫壁上的强度
浅层胎盘附着也会导致母亲先兆子痫。根据2015年的一项研究，自闭症儿童暴露于先兆子痫的可能性是典型发育儿童的两倍。参与这项研究的Cheryl Walker说，患有先兆子痫的孕妇，胎盘中的血管不会扩张，自然也不会给婴儿提供那么多的营养。因此，胎儿的大脑可能缺乏正常生长所需的营养。
③ 胎儿的免疫系统及母亲孕期的感染
胎儿的免疫系统也会干扰其大脑发育。某些被称为细胞因子（cytokines）的分子，控制细胞在免疫系统中的迁移，对于神经元和免疫细胞到达它们在神经系统中的正确位置至关重要。加州大学戴维斯分校的神经免疫学家Judy Vande Water说：“这两个系统以某种我们未知的方式相互交流。”
怀孕期间的感染可能会扰乱这种信号。一个成功的怀孕需要一个复杂的免疫机制：一个女人的免疫力必须被抑制，这样它就不会视胎儿为外来侵略者，但同时需要保持足够的警惕，以防止有害的感染。尽管如此，即使计划成功，严重的感染也能增强母亲的免疫反应，以致损害她的孩子。
例如，1977年的一项研究发现，在怀孕期间感染风疹的母亲所生的孩子中，患有自闭症的比率高达的1/13。2015 年，一项对1984年至2007年出生在瑞典的230多万儿童的研究报告称，与其他怀孕妇女相比，怀孕期间因感染住院的妇女生育自闭症儿童的几率增加了30%。
预测风险：Manish Arora研究化学用品暴露可能影响儿童患自闭症几率。
这种风险部分由母亲的炎症和免疫信号扰乱所介导。2013年，一项对芬兰120万新生儿的研究发现，血液中C反应蛋白（一种常见的炎症标志物）含量最高的女性的孩子比含量最低的女性的孩子患自闭症的可能性高 80%。
④ 细胞因子
去年，Vande Water和她的同事们提出，育有伴随智力障碍的自闭症儿童的妇女，在怀孕中期血液中某些细胞因子的水平升高。
一些细胞因子似乎在调节自闭症风险方面特别重要。在小鼠中，只有当一群称为T-helper17细胞的免疫细胞释放一种称为白细胞介素17（IL-17）的细胞因子时，免疫激活才会导致自闭症。在没有这些细胞的小鼠中，怀孕期间的炎症似乎不会导致自闭症。T-helper17细胞是针对特定肠道细菌产生的，这增加了携带和容易感染这种细菌的孕妇出现导致自闭症的炎症的可能性。从孕妇肠道内清除这些特定的细菌可能会降低他们孩子患自闭症的几率——研究人员正在研究这一可能性。
⑤ 肥胖、糖尿病、压力和自身免疫状况
母亲怀孕前和怀孕期间的肥胖、糖尿病、压力和自身免疫状况也与孩子的自闭症有关，所有这些都会引起炎症或以其他方式损害免疫信号。这些证据加在一起被称为“母体免疫激活假说”。
对今年早些时候发表的32篇论文的综合分析发现，怀孕前肥胖或超重的妇女比健康体重的妇女生的孩子被诊断为自闭症的可能性高36%。
Vande Water的研究表明，一些自身免疫反应甚至可以直接损害胎儿的大脑。（在怀孕期间，妇女的抗体可以穿过胎盘，甚至穿过胎儿的血脑屏障）。
2013年，Vande Water的研究小组报告说，23%的自闭症儿童母亲携带对胎儿脑蛋白的抗体，而普通儿童的母亲只有1%。
Vande Water说，没人知道这些妇女为什么会有这些抗体，Vande Water称这为“5000万美元的问题”，但研究人员推测，这些抗体可能是母体免疫系统紊乱的另一个副产物。母亲身体之外的因素也会产生强大的影响。
“我们开始把之前从未想过的因素组合在一起来综合研究。”Judy Vande Water说。
子宫外的影响因素
在纽约西奈山的伊坎医学院，Manish Arora的办公桌上乱七八糟地摆放着半空的咖啡杯、哲学书籍和婴儿牙齿。他说，这些小牙齿其实来源于一项与自闭症无关的项目，但它们可能揭示了一些自闭症的秘密。Arora有很多身份：牙医、科学家以及6岁三胞胎的父亲。他说话温和，经常使用比喻。在他的职业生涯中，他努力了解早期接触化学物质是如何影响大脑发育，这种研究热情始于他在赞比亚边境长大的童年（现如今已经是津巴布韦了）。他记得有卡车在地上喷洒杀虫剂，如DDT，有时也会喷洒在户外玩耍的儿童身上，以控制疟疾。随着年龄的增长，他一直在考虑这种做法带来的潜在危害。 Arora从他的牙医工作中了解到，婴儿的牙齿提供了一个身体接触化学物质的记录。他解释道，牙齿就像树一样：当它们生长时，就会形成一些环（大约是一根人类头发直径的十分之一），记录着它们所遇到的化学物质和金属。 这些生长环在妊娠头三个月结束时开始形成，并在整个生命中持续。他说：“今天，你和我正在形成一个生长环，它捕捉我们所接触到的一切。”通过研究丢弃的婴儿牙齿的生长环，他和他的同事们可以分析胎儿在子宫内接触了什么。胎儿出生时的压力会产生一个灰暗的标记，这便是出生时的参考点。化学记录：婴儿牙齿的生长环显示出生前后的暴露。
今年5月，Arora和他的同事发表了对193名儿童的乳牙分析报告，包括32对双胞胎——其中一个孩子是自闭症，另一个不是。
研究小组使用一种高度敏感的质谱仪对儿童的牙齿生长环进行了分析。锌和铜等金属的水平通常以一种模式在一起循环（这两种金属都有助于调节神经元放电），但是自闭症儿童中的循环比对照组短、不规则且复杂度低。Arora的团队根据这些群体差异创建了一种算法，能够以90%以上的准确率预测儿童的自闭症。
Arora的工作是一个不断发展的领域的一部分，该领域试图破译什么样的环境暴露会增加自闭症的几率，以及它们如何与人类生物学和遗传学相互作用。这些问题很难回答。 研究人员无法轻易地从胎儿身上采集血液或唾液样本，以观察在胎儿体内循环的是什么。相反，他们试图通过母亲所处的环境作为切入点辨别胎儿的暴露情况。例如，如果孕妇服用某种药物，研究人员可以推断胎儿也暴露在这种药物中。 ① 孕期服用的药物不过，到目前为止，结果喜忧参半。研究表明自闭症与沙利度胺有关，沙利度胺是一种在20世纪50年代、60年代常用的止晨吐的药物，后来发现它会导致严重的出生缺陷。丙戊酸盐，一种用于治疗癫痫、双相情感障碍和偏头痛的药物，在怀孕期间服用也与自闭症有关。 但对于其他常见的药物，如抗抑郁药，与自闭症的联系难以辨别。一部分问题在于，女性服用抗抑郁药来治疗潜在的精神健康状况，如果发现这种联系，往往搞不清楚其根本原因到底是她的药物作用还是遗传因素。
加拿大多伦多斯卡伯勒大学（University of Toronto Scarborough）的流行病学家Hilary Brown说，“这是个很难解开的谜团。”去年，通过一个巧妙的研究设计，她和她的同事们慢慢地接近了真相。
他们研究了多对兄弟姐妹，其中一个孩子曾在子宫内接触抗抑郁药，而另一个则没有，这使得他们在众多因素中能够控制母亲抑郁的严重程度。他们报告说，与未暴露的兄弟姐妹相比，暴露在抗抑郁剂下的兄弟姐妹患自闭症的可能性并没有更高，也就是说药物本身不会增加自闭症的风险。
一些研究也将怀孕期间服用乙酰氨基酚（通常被称为泰诺）与自闭症联系起来。但同样，尚不清楚到底是乙酰氨基酚本身，还是使用它的根本原因——疼痛或感染，导致了母体免疫激活机制。
② 空气污染 空气污染也可能与自闭症风险有关，但具体细节尚不清楚。至少有14项研究表明，自闭症与空气污染有关，空气污染会引发炎症，但对空气中单个化学物质的分析并不一致。研究人员也对吸烟这一因素感到困惑，因为吸烟产生的烟雾含有许多与空气污染相同的化学物质，但是与自闭症风险无关。 某些杀虫剂，如毒死蜱，在自闭症动物模型中可破坏性激素途径。但是，将杀虫剂和自闭症联系起来的研究又是似是而非的，关于因果关系的问题仍未解决。然而，随着研究人员发现胎儿与外界相互作用的新方法，可能会出现更多的答案。 除了Arora对婴儿牙齿的研究外，研究人员还在研究新生儿的第一次粪便——胎粪是否可以告诉我们一些化学暴露的故事。③ 难产和早产
“如果母亲经历了难产，那么这就大大增加了孩子患自闭症的风险。”普林斯顿大学的神经科学家Sam Wang一直对自闭症的潜在环境因素很感兴趣。但他发现这项研究令人生畏。“这就像大海捞针。这是一部巨大的文学作品，在这部作品中工作的每个人都有不同的视角。”他说。几年前，为了澄清这个问题，Sam Wang仔细阅读了大约100项研究，然后根据自闭症与遗传和环境因素之间的相对风险比，对它们之间的数十种关联进行了排名。他在《纽约时报》2014年的专栏文章中描述了他的发现。
在Sam Wang对环境因素的分析中，最重要的是出生——特别是一种罕见的出生时小脑损伤，小脑这个区域负责协调肌肉运动。他说，“如果是难产，或者小脑出血，那么患自闭症的风险就大大增加了38倍。它比任何其他的危险因素都要大，仅次于共享一个自闭症患者的基因组。”
Sam Wang的研究也支持这一联系，他已经证明：小脑早期受损的老鼠后来会有严重的认知和行为问题，与自闭症的特征相仿。
Sam Wang发现，出生的时间也有影响：早产至少9周的婴儿患自闭症的几率似乎更高。
2008年，当Noelle Mathias发现自己怀上了大女儿Elena时，她把自己照顾得很好。Mathias锻炼身体，规律饮食，不喝酒不抽烟。她回忆，“据我所知，这是一次正常的怀孕。”但她的羊水在36周时就破了，不到24小时之后Elena就出生了。当Elena2岁时，Mathias和她的丈夫注意到她不应名，之后对Elena进行了评估，不久，女孩被诊断出患有自闭症。几乎不太可能知道Elena的早产是否与她的自闭症有关。也许早产本身就是问题，或者潜在的遗传易感性或环境会增加早产和自闭症的几率。
Mathias的第二次怀孕是足月的，她的女儿现在 8岁，是一名典型发育的儿童。但在Mathias第三次怀孕时，她的羊水在25周时就破了，她在医院卧床休息了53天，希望能尽量推迟分娩。她的儿子Emmanuel坚持到33周出生，而后在新生儿重症监护室呆了一段时间。他现在2岁了，看上去发育良好。 Mathias不知道为什么她的第一个孩子会有不同于其他孩子的结果。德雷克塞尔大学A.J.德雷克塞尔自闭症研究所的流行病学家Kristen Lyall说，自闭症“不仅仅是‘你有或没有’的情况，而是一种广泛的谱系表型”，这使得分析任何一个孩子的风险变得复杂。比如，也许一些环境因素主要影响社交技能，而另一些主要影响认知发展。
Patao一家参与了一项“婴儿兄弟”研究，监测Zayden的自闭症症状。
④ 环境＋基因的组合因素这也可能是某些因素的组合——可能是连续的几次环境暴露，或者是一次特殊的暴露加上遗传易感性，使孩子的大脑发育向自闭症倾斜。例如，2016年的一项动物研究发现，母体感染可以调节自闭症相关基因的作用，如CNTNAP2。Vande Water说，“我们开始把我们之前从未想过的因素组合在一起。就像人们在一起工作，但不一定会有交叉。”研究人员也正在努力寻找自闭症胎儿和婴儿生物标志物，如不规则的细胞因子谱、抗胎儿抗体和氧化应激标志物，这可能会打开更早更有效的干预措施之门。
研究人员跟踪了母亲Melissa Patao怀孕期间Zayden的情况，并计划继续跟踪他的发育到幼儿期。
目前，Zayden做着3个月大的孩子会做的一切：微笑着跟家人交流，开始大笑。哥哥Shane也做得很好，学会了玩假扮游戏，语言能力也在不断提升。 Melissa Patao非常欣慰Zayden能够接受如此密切的监测，这样，她和丈夫就能尽早知道Zayden是否表现出孤独症的特征，他也能尽早获得有效的早期干预。
Melissa Patao说，“成为这项研究的一分子，对我来说意义重大。这完全消除了我对那个‘万一’的极度焦虑。”
本文转载自小丫丫自闭症，大米和小米微信公众号已获授权。
原文发表于美国西蒙基金会网站，小丫丫自闭症项目获得该网站授权翻译。原文链接：https://www.spectrumnews.org/features/deep-dive/pregnancy-may-shape-childs-autism/
统筹：上海笼包妈
翻译：上海和和妈
翻译校对：俄亥俄依依妈妈
编辑：小鹿
文案校对：桂林毛豆妈，桂林泡泡妈
治疗支气管哮喘的白介素类药物研究 | 行研
作者：长玄
审校：紫参
导言：哮喘是一种常见的，生理病理复杂的疾病，目前以吸入性皮质类固醇和长效β2激动剂为基础治疗。但对于反复发作的严重哮喘，基础治疗并不能对其达到有效的控制。基于哮喘复杂的发生机理，针对其相对应的靶点，采取特定的个性化治疗逐渐兴起，白介素药物由此产生。
1 哮喘与哮喘药物
支气管哮喘（简称哮喘）是由炎症和支气管结构病变而引起的，以支气管阻塞和气道高反应性为主要特征的一种慢性疾病。这种慢性炎症有多种细胞和细胞组分参与其中，最终引起气道或支气管肿胀，气道外平滑肌收紧，粘液产生和堆积，从而出现喘息，胸闷，咳嗽以及呼吸困难等症状，具有反复发作的特征。目前认为，哮喘是一种具有多基因遗传倾向的疾病，据统计，确诊的哮喘患者中45%有家族过敏史。此外哮喘的发生和发展也与多种环境因素息息相关，例如室内过敏源（尘螨，宠物毛发，床上用品等），室外过敏原（花粉等），还有一些烟草，化学物品等。
据不完全统计显示，哮喘已经影响到全世界3亿多人，到2020年预估会达到4亿多人。我国哮喘患者在2016年有将近3000万人，随着工业化的发展，环境的恶化，人们对于哮喘的认知，诊断和防治意识较低，我国哮喘的发病率和死亡率逐年上升。随着哮喘患者的人数增加，哮喘药物的市场规模也在逐渐扩大，2016年全球哮喘药物市场达到了180亿美元。全球范围的大多数哮喘患者可以通过低剂量的ICS(吸入糖皮质激素)和支气管扩张剂（如短效β2肾上腺素受体激动剂）或与口服白三烯受体拮抗剂和低剂量茶碱共同使用达到对症状的缓解和控制。目前我国哮喘药物市场也是以激素类药物为主，例如吸入剂布地奈德，其次是白三烯受体拮抗剂孟鲁司特口服剂，布地奈德福莫特罗，黄嘌呤类多索茶碱，M胆碱受体拮抗剂噻托溴铵等。然而这些药物对于一些病情严重的患者并未能达到良好的控制效果。更严重的是，病情的严重程度往往会因一种或者多种疾病的共存而恶化，例如慢性鼻窦炎，肥胖，阻塞性睡眠呼吸暂停等，从而需要多方面的控制。
2 哮喘发病机理根据哮喘在细胞层面的发病机理，哮喘可以分为两类：2型哮喘（包括过敏性嗜酸性哮喘和非过敏性嗜酸性哮喘）和非2型哮喘 （包括中性粒细胞性哮喘和寡粒细胞性哮喘）。大部分儿童或成人患者是过敏性嗜酸性哮喘，非过敏性哮喘主要发生在后期，往往病情更加严重，需要长时间的激素治疗。2型哮喘主要是由2型辅助性T细胞（Th2）和2型先天淋巴细胞(ILC2)所介导的一系列免疫炎症反应。在2型哮喘中，当肺上皮细胞受到过敏原，微生物，病毒或其他刺激性物体时会分泌出多种细胞因子（TSLP:胸腺基质淋巴细胞生成素，白介素25，白介素33等），继而激发这些细胞因子的受体细胞(Th2,ILC2等)转录因子GATA3的表达，激发这些细胞的发育和功能，分泌2型细胞因子：白介素4，白介素5和白介素13等。这些白介素会进而诱导下游的一些免疫反应，例如：B细胞的活化和分泌IgE，嗜酸性粒细胞的活化和增值，杯状细胞的粘液分泌等。不同于2型哮喘，非2型哮喘并未显示出典型的2型免疫反应，反而是以中性粒细胞过多，白介素17分泌明显增高为特征。目前，非2型哮喘发病机理尚不明确，多种信号通路和细胞参与其中，并且与多种其他疾病相关，例如肥胖，慢性鼻窦炎等。现如今比较明确的两条信号通路参与其中的是：1：由1型辅助性T细胞（Th1）所介导的免疫反应，包括细胞因子IFN-γ和TNF-α等，2：由白介素17激活的中性粒细胞而引起的免疫反应，包括细胞因子白介素6（IL-6）,白介素17（IL-17）和白介素8（IL-8）等。
图1: 2型和非2型哮喘信号通路（数据来源：https://www.intechopen.com/books/asthma-diagnosis-and-management-approach-based-on-phenotype-and-endotype/severe-asthma-updated-therapy-approach-based-on-phenotype-and-biomarker）
表1：过敏性哮喘，非过敏性哮喘和中性粒细胞哮喘的主要特征
因此应基于哮喘的多样性，确定与其疾病病理生物学相关的细胞和分子靶点，采取相对应的药物治疗，才能有效的控制疾病的发展，而白介素类药物就是由此产生。
3 白介素白介素最初因由白细胞产生并调控自身功能而命名，现与血细胞成长因子，干扰素，趋化因子，肿瘤坏死因子等同归类为细胞因子。白介素主要参与到免疫细胞的成熟，活化，分化，增值和免疫系统的调控，炎症的发生发展等。目前报道和发现的白介素有30多种，按照发现顺序命名，多数是由100个左右氨基酸构成。其生物学效应都是通过与靶细胞表面的受体结合所介导的，可作用于多种细胞，并且白介素之间具有相互协同或抑制的作用。根据白介素的功能和其受体，大致可以分为：白介素1家族（多数是促炎因子，例如：IL-1α,IL-1β,IL-18,IL-33等），白介素2家族（信号传导依赖于受体γc链，例如：IL-2,IL-4,IL13等），白介素6/12家族（例如：IL-6,IL12,IL27等），白介素10家族（例如：IL-10,IL-19,IL20等），白介素17家族（例如：IL-17,IL-25），还有白介素类趋化因子和其他。目前，白介素药物已应用于多种疾病的治疗，本文主要介绍针对哮喘的白介素药物。根据生物学功能，哮喘类白介素药物可以分为两类：2型白介素类药物和非2型白介素类药物。2型白介素类药物主要包括参与或介导2型免疫炎症反应的白介素，例如：白介素5，白介素4，白介素13，白介素9等。
3.1 靶向2型炎症通路的白介素类药物
3.1.1 白介素5
白介素5与哮喘
多种白介素在2型哮喘的发生和发展中起着关键作用，IL-5（白介素5）就是其中一种。尤其是在后期，病情严重的2型哮喘患者中，白介素5的含量明显升高。具有活性的IL-5是两条多肽链通过二硫键链接，以反向平行的结构存在的，单体的IL-5不具备活性。在动物哮喘模型和哮喘病人中，支气管肺泡灌洗液（BALF）和肺组织中的嗜酸性粒细胞（EOS）显著增加，其分泌的炎症介质或活性物质，例如组胺，过氧化物酶，阳离子蛋白等，会导致小气道平滑肌痉挛，粘膜下水肿，引起气道高反应.因此，嗜酸性粒细胞成为哮喘药物的首要靶点。白介素5主要由2型辅助型T细胞和2型固有淋巴细胞产生，对于嗜酸性粒细胞的分化，成熟，粘附，浸润和凋亡具有重要作用。实验表明，白介素5 可引起骨髓中CD34 的EOS祖细胞，诱导其分化成EOS，并引起外周血和气道EOS的聚集。并且对于后期病情严重的患者，白介素5升高明显，抑制EOS的凋亡，这也是造成患者对于ICS不敏感的原因之一。因此不少医药公司开始布局以白介素5为靶点的哮喘药物。
图2：白介素5生物学功能（数据来源：Pelaia C, Paoletti G, Puggioni F, et al. Front Physiol. 2019）
白介素5信号通路
白介素5类药物的设计主要根据其信号通路。白介素5受体由特异性α链（IL-5Rα）和非特异性β链组成，β同时能够与白介素3和GM-CSF结合。当白介素5表达并与IL-5Rα相结合后，会招募βc形成IL-5/IL-5Rα/βc复合物，从而激活与IL-5Rα结合的细胞内酪氨酸激酶JAK2，并被磷酸化，招募转录激活因子（STAT）1,3和5，进而刺激许多参与嗜酸性粒细胞增殖的基因的转录，包括pim-1和cyclin D3等。此外，JAK2和β链结合的JAK1能够同时激活Raf-1和NF-kB信号通路，介导嗜酸性粒细胞的凋亡过程。其他被白介素5激活的信号通路还包括磷酸肌醇3激酶（PI3K）和丝裂原激活蛋白激酶（MAPK）两条信号通路，通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）1/2和蛋白激酶C（PKC），介导嗜酸性粒细胞的招募，成熟，分化和增值。根据白介素5的信号通路，白介素5类药物大体上分为靶向白介素5和靶向白介素5受体的两类药物。
图3：白介素5信号通路（数据来源：Pelaia C, Paoletti G, Puggioni F, et al. Front Physiol. 2019）
白介素5药物
表2：白介素5类哮喘药物列表：上市以及在研（数据来源：药渡数据库）
靶向白介素5药物-美泊利单抗
现上市的白介素5类药物有三个，Reslizumab, Benralizumab和Mepolizumab（美泊利单抗），其中Reslizumab和Mepolizumab为选择性白介素5抑制剂。Mepolizumab于2015年获批上市，是第一个人源化靶向白介素5的单克隆抗体，主要通过与白介素5结合，阻断白介素5与嗜酸性粒细胞表面受体的结合，降低嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。最早证明美泊利单抗可用于治疗哮喘是在2000年，Leckie等的随机双盲安慰剂对照临床实验。该研究主要针对轻度哮喘患者，结果显示，患者接受单次美泊利单抗注射后，痰液和外周血的EOS数量明显减少，但高气道反应并未明显改善。随后，多项临床研究表明美泊利单抗对于中重度哮喘也有一定的疗效，主要临床实验有有MENSA，DREAM和SIRIUS。
DREAM: 2012年Pavord等的双盲、安慰剂对照临床试验DREAM (Dose Ranging Efficacy And safety with Mepolizumab in severe asthma：剂量范围内的Mepolizumab疗效和安全性研究)显示，给予美泊利单抗治疗的中重症患者痰液和外周血的EOS明显减少，出现临床恶化的患者数量仅为安慰剂组的一半左右 （75mg: 48%, 250mg: 39%, 750mg: 52%）.
MENSA: Mepolizumab作为重症哮喘辅助治疗 （MENSA: 中，576名患者随机每四周给予静脉注射75mg，100mg皮下注射或者安慰剂，持续32周，结果显示Mepolizumab能够降低临床加重人数（47%），并缓解一些哮喘症状 （FEV1升高），尤其是皮下注射100mg组。
SIRIUS：使用Mepolizumab减少激素的研究 （SIRIUS：SteroId ReductIon with mepolizUmab Study）显示，使用Mepolizumab抗体治疗可减少嗜酸细胞性哮喘患者对口服糖皮质激素的依赖 （50%）。
多项临床实验表明，美泊利单抗的不良事件状况与安慰剂相似，主要副作用有头疼和鼻咽炎，少数皮下注射美泊利单抗会引起注射部位反应（疼痛，发红，肿胀，瘙痒等）。
图4：白介素5类药物 （数据来源：Pelaia C, Paoletti G, Puggioni F, et al. Front Physiol. 2019）
图5：MENSA临床数据结果（数据来源：Ortega HG, Liu MC, Pavord ID et al. N Engl J Med. 2014）
图6：SIRIUS临床数据结果(数据来源：Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ et al. N Engl J Med .2014)
图7：SIRIUS实验-美泊利单抗不良反应（数据来源：Bel EH, Wenzel SE, Thompson PJ et al.N Engl J Med .2014）
靶向白介素5受体药物- Benralizumab
Benralizumab是白介素5受体拮抗剂（IL-5Rα）,其Fab片段含有一段氨基酸序列可以选择性识别IL-5Rα的异亮氨酸并与之结合，阻碍白介素5与靶细胞（EOS等）受体结合。在名为CALIMA随机、双盲、平行组、安慰剂对照，3期临床实验中，患者（高剂量吸入性皮质类固醇及长效β2激动剂已无法无法控制病情的重症哮喘患者）分别给药（皮下注射）30mg每四周，80mg每8周和安慰剂后，Benralizumab能够将哮喘急性加重的年发生率降低 (四周：60%，八周：66%, 安慰剂：93%)，并且提高FEV1。在另一个名为SIROCCO的临床实验中，Benralizumab同样表现出良好的疗效，外周血EOS明显降低，并且在每8周给药30mg的实验组中，Benralizumab与安慰剂相比能够改善一些哮喘患者气喘，咳嗽，胸闷等症状。2017年3期临床研究ZONDA的结果显示：Benralizumab与标准疗法联用可以显著降低患者对糖皮质激素的依赖性，糖皮质激素的使用量比安慰剂减小了4倍以上，同时每四周皮下注射30mg的患者的年哮喘加重率比安慰剂低55%，每8周给药组可以达到70%。BORAIII期延展实验也证明了Benralizumab对严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者的辅助维持治疗的疗效，持续治疗56周后，Benralizumab显示出与前期实验（CALIMA和SIROCCO）相似的安全性，同时疗效得以维持。
总体来说，三种哮喘白介素5药物疗效相差不大，但美泊利单抗在给药之前需要医生对对冰冻干燥粉进行重建，而Benralizumab使用的是预充针，在家就可以完成注射给药。因此总的销量来看，Benralizumab要略高于其他两种药物。
3.1.2白介素4
白介素4与哮喘
白介素4（IL-4）是另一个发现与哮喘发生和发展有关的2型细胞因子。1982年，Ellen Vitteta 和William Paul两个研究组同时发现一种能够促进B细胞增值的细胞因子，1986年命名为白介素4。白介素4在过敏性炎症中起着重要作用，例如哮喘和特应性皮炎。首先白介素4能够促进B细胞的增值，同时诱导B细胞抗体类别转换向IgE. 此外还能够上调B细胞上的低亲和力IgE受体（FcεRII; CD23）和肥大细胞，嗜酸性粒细胞上的高亲和力IgE受体（FcεRI）的表达。IgE的主要生物学功能是引起肥大细胞的脱粒，释放出组织5—羟色胺等生物活性物质，进而引起一系列炎症反应。在重症哮喘患者中IgE水平明显升高。因此白介素4 作为IgE产生的主要调控者，成为哮喘治疗中的另一热门靶点。同时，白介素4能够促进血管细胞粘附分子1（VCAM-1）在血管内皮细胞上的表达，从而引导T细胞，嗜酸性粒细胞等向炎症位点迁移。白介素4还能够诱导Th0细胞向Th2细胞分化，通过上调BCL-2和下调Fas（CD95）抑制T细胞的凋亡。实验表明，轻度哮喘患者吸入白介素4后，气道高反应明显增加，痰液中嗜酸性粒细胞数量也明显增加。
白介素4信号通路
白介素4 受体分为两种形式，I型为高亲和力的IL-4Rα链和中度亲和力的γ链组成，II型为高亲和力IL-4Rα链和IL-13Rα链组成，同时也是白介素13（IL-13）的受体。白介素4 既可以跟I型受体结合也可跟II型受体结合，然而白介素13只能与II型受体结合。当受体与配体相结合后，γ链的细胞内激酶（JAK）3被激活，而IL-13Rα则是另外两种酪氨酸激酶，酪氨酸激酶2（TYK2）和JAK2被激活。激活的JAKs介导IL-4R胞质尾部在保守的酪氨酸残基与STAT-6的Src同源2（SH2）结合，同时磷酸化STAT-6。随后磷酸化的STAT-6形成二聚体，迁移到细胞核内，并与一些基因的启动子结合，这些基因多是与2型辅助性T细胞分化、气道炎症、气道高反应性（AHR）和粘液生成相关的。
图8：白介素4和白介素13信号通路（数据来源：Oh CK, Geba GP, Molfino N.European Respiratory Review. 2010 ）
白介素4药物
表3：白介素4类哮喘药物列表：上市以及部分在研和终止（数据来源：药渡数据库）
目前上市的白介素4药物只有一个，Dupilumab（杜皮鲁单抗）， 是可溶性IL-4R化合物，含有IL-4Rα的胞外部分，能与IL-4结合从而抑制其功能。在临床2a实验中，104名中重度患者纳入实验，这些患者在吸入糖皮质激素（ICS）和长效β-激动剂（LABA）治疗中并没有得到很好的控制，并且他们的血或痰嗜酸性粒细胞明显升高。该试验的主要目的是评估杜皮鲁单抗的疗效，每周皮下注射300毫克（mg），持续12周。在研究的前4周，患者在ICS和LABA治疗的基础上，使用Dupilumab（N=52）或安慰剂（N=52），LABA在第4周退出，ICS在第6周到第9周逐渐退出。接受安慰剂治疗的23名患者（44.2%）出现哮喘恶化，而接受杜皮鲁单抗治疗的只有3名患者（5.8%）出现哮喘恶化，与安慰剂治疗相比，杜皮鲁单抗组哮喘恶化的发生率降低了87%（p<0.0001），并且肺功能和其他哮喘症状得到改善，FEV1升高。两组患者中发生不良反应的比例相似（76.9%安慰剂；80.8%杜皮鲁单抗）。安慰剂和杜必鲁单抗最常见的不良反应为注射部位反应（9.6%和28.8%）、鼻咽炎（3.8%和13.5%）、上呼吸道感染（17.3%和13.5%）、头痛（5.8%和11.5%）和恶心（1.9%和7.7%）。三期临床试验 LIBERTY ASTHMA QUEST中，患者每两周皮下注释200mg和300mg的Dupilumab（Q2W），与安慰剂相比与ICS/LABA和Dupilumab联用患者FEV1得到改善，FeNO降低，恶化率也分别降低了68%和62%。
图9：靶点白介素4及白介素13药物（数据来源：Emma D, Fang C, Holweg CT et al.Frontiers in Medicine. 2017）
图10：Dupilumab临床数据结果（数据来源：Castro M, Corren J, Pavord ID，et al.N Engl J Med. 2018）
另外，针对白介素4的药物有其他几种，白介素4受体变异体，白介素4抗体和白介素4变异蛋白。Altrakincept是一种通过气雾剂传递的重组人IL-4受体，旨在作为IL-4作用的拮抗剂。虽然Altrakincept在激素依赖性、特应性哮喘方面的初步研究似乎很有希望，但在III期试验中并不能证明其有效性，因此终止了临床实验。除去可溶性白介素4受体，多家公司也对白介素4抗体进行了研究，Pascolizumab是最早开发的白介素4单克隆抗体，然而后期临床实验表明其对IgE影响甚微，因此终止了研究。同样，针对白介素4受体的抗体AMG-317也被发现在治疗哮喘方面无效。除此之外，还有一种白介素4突变蛋白药物，Pitrakinra就是其中一种，通过与IL-4Rα结合而不引起信号传导来抑制白介素4诱导的炎症反应。虽然在哮喘患者的I期和II期临床实验中,Pitrakinra可以减轻气道炎症等，然而在后期临床实验中未显示出相对于安慰剂的显著临床效果（主要终点：恶化发生率的降低）。
在众多靶点为白介素4为药物的临床实验失败后，科学家们认为其原因可能是因为与白介素4的白介素13的作用，因此白介素13可能是另一个新的治疗哮喘的靶点药物。
3.1.3白介素13
在嗜酸性哮喘病人中发现白介素13（IL-13）比例升高，并且在小鼠哮喘模型中，阻断IL-13可是诱导的AHR完全逆转，相反白介素4消融并不能逆转AHR，因此IL-4Rα阻断逆转变应原诱导的AHR（12）的机制可能是抑制IL-13介导的过程. 虽然白介素13与白介素4共享同一条信号通路，IL-4和IL-13可能在过敏性炎症中发挥不同的作用，白介素4被认为是免疫炎症反应的上游，诱导B细胞IgE的产生和促进Th2细胞的分化，然而白介素13被认为是下游Th2细胞和肥大细胞所产生的细胞因子，直接导致炎症反应的发生和发展。因此白介素13被认为是更直接的治疗靶点。除去与白介素4相同的功能外，白介素13会转导导致支气管上皮细胞分化为分泌粘液的杯状细胞，影响杯状细胞的成熟，产生细胞外基质蛋白和促进肌成纤维细胞的分化，增强气道平滑肌细胞的收缩。白介素13有两种受体，一种是与白介素4共享的受体，IL-13可以结合IL-13Rα1，引起下游TYK2-JAK2-STAT6信号通路，另一种是IL-13Rα2，该受体不包含跨膜信号结构域，被认为是诱饵受体。
白介素13药物
表4：白介素13类哮喘药物列表：在研和终止（数据来源：药渡数据库）
与其他哮喘药物一样，不少针对白介素13的单克隆抗体药物应运而生。辉瑞公司推出了两款针对白介素13的药物，一种是Anrukinzumab(IMA-638), 针对IL-13表位的IgG1单克隆抗体，而另一种是针对结合IL-13Rα1和IL-13Rα2的IL-13表位的单克隆抗体IMA-026。然而在哮喘临床实验中，IMA-026并未取任何临床效果。虽然IMA-638减弱了早期过敏原的反应，但对过敏原诱导的晚期反应、气道高反应性或痰嗜酸性粒细胞增多均无影响，并且也没有持续作用(35天消失其在早期14天的效果)。由罗氏研发的Lebrikizumab（一种IgG4中和抗IL-13单克隆抗体并阻断其与IL-4Rα的相互作用）在临床II期实验中显示出对FEV1的显著改善。然而在两个平行的临床三期实验中（LAVOLTA1和LAVOLTA2）显示出相反的结果。LAVOLTA1临床实验显示lebrikizumab显著降低了哮喘病人的恶化率（p<0.0001）,但是LAVOTA2临床实验却没有达到显著效果（p=0.0626）。随后罗氏就把lebrikizumab授权给了Dermira, 后期用于了异位性皮炎的药物。同样，阿斯利康的白介素13单抗Tralokinumab在52周内每2周或每4周进行一次300毫克的2b期临床试验中并没有显示出任何恶化频率的降低。总的来说，这些针对白介素13的药物的临床实验表明白介素13药物对于哮喘的疗效并未达标，可能由于白介素4和白介素13的重叠生物作用而限制了部分的治疗效果，联合IL-4和IL-13的方法可能更有效。因此诺华推出了一款联合药物Dectrekumab/VAK-694，Dectrekumab主要针对白介素4，VAK-694主要针对白介素13，目前仍在二期临床实验中。
3.1.4白介素9
白介素9(IL-9)是另外一种2型细胞因子参与到哮喘的发生和发展中。在非嗜酸性哮喘患者中，研究者发现有一部分中性粒细胞可以分泌白介素9. 但其他研究表明，IL-9是有辅助性T细胞分泌，后这一群细胞定义为Th9细胞。实验表明，IL-9是一种多效性细胞因子，对众多造血细胞有多种作用，是哮喘发病的核心。IL-9刺激活化T细胞的增殖，促进肥大细胞（MCs）的增殖和分化，增加B细胞产生免疫球蛋白（IgE），还促进MC蛋白酶的表达，上调高亲和力IgE受体并诱导IL-6的产生。来自人类/小鼠研究的证据表明IL-9与发生AHR的易感性有关。小鼠哮喘模型中，阻断阻断IL-9可减少BALF中嗜酸性粒细胞，和淋巴细胞的数量。抗IL-9抗体治疗也降低了支气管肺泡灌洗液（BALF）中IL-4、IL-5和IL-13的浓度。巨噬细胞源性细胞因子在气道中的表达也被IL-9阻断而降低。
白介素9信号通路
1990年，Jacques van Snick的实验室首次证明，IL-9受体α（IL-9Rα）是I型造血素受体超家族的成员，在多种造血细胞上表达。与IL-2受体家族的其他成员相似，IL-9Rα也与普通γ链（γc）形成一种异型受体复合物，IL-9Rα链是配体结合区，γ链是信号亚基。IL-9Rα以膜结合和可溶性两种形式存在，而γc亚基仅以膜结合形式存在。在没有IL-9的情况下，25%的IL-9Rα与γc结构域相结合，但在IL-9的存在下，异型受体复合物的百分比增加。当IL-9与受体结合时，IL-9R杂合物发生构象变化，使JAK分子与IL-9Rα膜近端富含脯氨酸的BOX1基序结合。JAK1与IL-9Rα结合，JAK3与γc结合，磷酸化的JAK1和JAK3介导酪氨酸残基的磷酸化，从而结合并激活下游信号STAT，IRS和MAPK。随后，STAT-1、STAT-3和STAT-5的同二聚体以及STAT异二聚体（STAT-1/STAT-3）转移到细胞核，在那里它们与调控序列结合并启动调控细胞功能的基因表达。IRS蛋白则与其他含SH2的信号蛋白相互作用，例如磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K），激活下游信号分子，如PI3-K依赖激酶（PDK）和Akt。Akt可以通过磷酸化BAD阻止caspase介导的凋亡来保护细胞。IL-9也激活了淋巴和造血来源的一些细胞系中的MAPK途径，但是IL-9介导的MAPK激活与其他细胞因子如IL-3相比较弱。
图11：白介素9信号通路（数据来源：Noelle R, Nowak E. Nat Rev Immunol. 2010）
白介素9药物
表5：白介素9类哮喘药物列表（数据来源：药渡数据库）
Enokizumab（MEDI-528）是针对IL-9的单克隆抗体药物，329名受试者在常规哮喘药物的基础上，每2周随机（1:1:1:1）服用皮下安慰剂或MEDI-528（30，100，300毫克），持续24周. 结果显示，安慰剂与MEDI组的FEV1百分比,ACQ-6分数和恶化率并未有显著差异。因此针对哮喘的白介素9类药物需要进一步的探究。
3.1.5白介素33
近几年，几组研究者共同发现了一群新的淋巴细胞，其在发育过程中转录因子的表达，分泌的细胞因子，参与的生物学过程等方面与T细胞有许多类似之处，但是并没有RAG抗原受体重排的过程，这群细胞被称为Innate Lymphoid cell(天然淋巴细胞:ILC)。根据ILC的表面标志，转录因子，分泌的细胞因子和免疫功能，将其分为三个亚群：ILC1,ILC2和ILC3. 其中ILC2主要参与到过敏性炎症反应和组织修复等过程。研究表明，ILC2对于哮喘的发生和发展有着重要的作用，在小鼠中选择性敲除ILC2细胞后，房尘螨所引起的肺部过敏性炎症反应特征明显减缓，EOS水平明显降低，杯状细胞的黏液产生也明显降低。ILC2细胞在哮喘模型中的主要功能是产生2型细胞因子，例如IL-5,IL-13以及少量的IL-4和IL-9等。该群细胞的发育，增值以及功能的产生主要依赖于TSLP,IL-25和IL-33的刺激。因而，IL-33有可能成为新的哮喘治疗靶点。IL-33属于IL-1家族，也被称为IL-1F11,与IL-18结构相似。不同于其他IL-1家族的白介素，IL-33经过caspase的剪切后不具备生物活性，其表达多在上皮细胞和内皮细胞上。IL-33又被认为是一种警报素，当上皮细胞或者内皮细胞遭到损伤时，IL-33作为一种内源的危险信号而被释放出去。
白介素33信号通路
研究证明Suppression of tumorigenicity 2 (ST2)是IL-33的受体，主要表达在肥大细胞，Th2细胞，ILC2细胞等。ST2基因通过剪接主要有两种亚型：膜结合受体（ST2L）和可溶性受体。可溶性受体没有跨膜区，被认为是一种诱骗受体，负调节IL-33的信号传导。ST2L和IL-1RAcP组成IL-33的受体复合物，当IL-33与之结合后，招募下游信号分子，髓样分化因子88（MyD88）,激活NF-κB和MAPK等信号通路，从而诱导ILC2细胞分泌白介素5，白介素13等。
图12：白介素33信号通路（数据来源：Liew F, Pitman N. & McInnes I. Nat Rev Immunol . 2010）
白介素33药物
表6：白介素33类哮喘药物列表（数据来源：药渡数据库）
目前针对白介素33的药物还在研究阶段。最快的是AnaptysBio公司的Etokimab(艾托奇单抗)，已于 2019年6月完成了临床2a期试验。25名成人严重嗜酸性粒细胞哮喘患者随机分配单次静脉注释300毫克Etokimab或者安慰剂。在筛选之前，患者需要至少三个月稳定使用大剂量吸入性皮质类固醇（ICS）和长效β-2-激动剂（LABA），并在试验过程中继续接受ICS/LABA治疗。患者FEV1在注射药物第二天就得到了改善，并且这一疗效持续到了第64天。同时ACQ-5分数持续减少，血液中粒细胞水平降低也在第2天和第64天分别降低了31%和46%。虽然在此次实验中，Etokimab表现良好，但仍需要进一步深入临床研究。赛诺菲和Regeneron的REGN3500也在II期临床实验中显示出改善肺功能的效果，但是值得注意的是当REGN3500与Dupilumab比较时，Dupilumab疗效优于REGN3500，同时给与REGN3500和Dupilumab也不比Dupilumab单独给药表现出增加的益处。因此针对IL-33的哮喘药物是否能取代之前的四款上市药物，还需进一步的研究和突破。
3.1.6白介素25
白介素25（IL-25）,又称IL-17E, 主要由上皮细胞产生。与IL-33功能相似，IL-25可以诱导Th2细胞和ILC2细胞的增值，分化和IL-4,IL-5,IL-9和IL-13的产生，影响嗜酸性粒细胞介导的炎症反应。IL-25与IL-17RB和IL-17RA组成的异二聚体受体复合物结合后，激活ACT1介导的下游信号通路，提高IL-14的产生，上调转录因子GATA-3，促进Th2和ILC2的分化。研究表明，小鼠哮喘模型中，IL-25 mRNA水平明显增高。并且小鼠注射IL-25可诱导IL-4、IL-5和IL-13基因表达。这些细胞因子的上调可增加血液中的IgE水平、嗜酸性粒细胞增多，也可能改变呼吸道的病理特征，如嗜酸性粒细胞浸润、粘液分泌增加和上皮细胞增生/肥大，阻断IL-25可降低哮喘模型中的气道炎症及Th2型细胞因子的产生。有报道称，IL-25可能促进肠道重塑，并且IL-25水平的升高与肺功能恶化有关。因此IL-25的靶向治疗可能会为过敏性哮喘提供新的治疗途径。
图13：白介素17信号通路（数据来源：Zepp, Jarod et al.Trends in Immunology. 2011）
3.2 靶向非2型炎症通路的白介素类药物
目前大约有50%的哮喘患者有嗜酸性炎症表现，然而其余的患者表现出非嗜酸性炎症。非嗜酸性哮喘（NEA）包括两种：中性粒细胞性哮喘和寡粒细胞性哮喘。中性粒细胞哮喘主要以痰中中性粒细胞数升高或支气管活检中中性粒细胞浸润为主要特征。研究表明，皮质类固醇可增加外周血和痰液中的中性粒细胞数，并且中性粒细胞具有抗凋亡功能，因此，皮质类固醇对于非嗜酸性哮喘的控制并不理想。
在部分重症哮喘患者中，气道中性粒细胞增多与持续性气流阻塞有关。中性粒细胞在气道中的募集和激活与toll样受体信号的刺激和先天免疫的激活有关，导致CD4 T细胞向Th1和Th17分化。从而导致白介素8（IL-8）、白介素17A（IL-17A）、中性粒细胞弹性蛋白酶和一种基质金属蛋白酶-9（MMP-9）的产生增加。这些细胞因子和活化酶共同作用，可以改变气道结构，从而降低FEV1等。与嗜酸性哮喘相同，不少白介素参与到非嗜酸性哮喘的发生和发展，例如白介素6（IL-6）,白介素17（IL-17）,白介素22（IL-22），白介素23（IL-23）等。
白介素6与哮喘
研究证明，与嗜酸性哮喘相比，非嗜酸性哮喘患者的血清和肺泡灌洗液中IL-6的水平升高明显。在哮喘患者中，IL-6被认为不是炎症反应而产生的，而是肺上皮细胞应激反应产生的。患者痰中IL-6水平与FEV1成反比，肥胖哮喘患者的血清IL-6水平也与肺功能相关。各种小鼠哮喘模型也证明了IL-6可能是哮喘治疗的潜在靶点。目前针对IL-6R的抗体只被批准用于治疗类风湿关节炎，对于哮喘的治疗还需更多的临床实验。
白介素17与哮喘
如上所述，嗜酸性哮喘是有Th2细胞等驱动的炎症反应，而中性粒细胞性哮喘则是由Th17细胞所参与的。大概10年前，Infante Duarte等人发现在在小鼠和人中，与Th1和Th2细胞不同，能够产生IL-17的一种新的辅助性T细胞，从而命名Th17。IL-17家族包括6个成员：IL-17A, IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F. 其中IL-17A和IL-17F都能促使上皮细胞产生促炎因子，例如吸引中性粒细胞的趋化因子等。Bullens等人首次发现，哮喘患者痰液标本中IL-17A信使核糖核酸（mRNA）水平明显升高。其他报道也指出在中、重度哮喘患者支气管肺泡灌洗液中，中性粒细胞，IL-17A、IL-17F和IL-22等Th17细胞因子明显增多。因此IL-17A可能在哮喘的发生发展中起着重要作用。
Brodalumab是一种针对IL-17受体的单克隆抗体，在临床实验中，320名受试者被随机分为Brodalumab（140、210或280毫克）或安慰剂组。主要终点是ACQ评分从基线到第12周的变化。次要终点包括FEV1、症状评分和无症状天数。然而，结果表明，Brodalumab对中重度患者的ACQ评分，FEV1，症状评分和无症状天数方面并没有明显改善。除此之外，诺华针对IL-17的单克隆抗体Secukinumab (AIN457)也在哮喘患者的II期临床实验中终止了。目前靶向IL-17的哮喘药物相对较少，主要适应症是银屑病。并且一些研究表明，IL-17A不仅具有促炎作用，而且具有抗炎作用，因此此类药物需要进一步的研究。
白介素22与哮喘
白介素22（IL-22）属于IL-10家族，由活化的Th1，Th17，NKT, NK等细胞分泌，受转录因子AHR所调控。在过敏性气道炎症的部位，IL-22由Th17、Th22和LTi等细胞产生，并通过改变DC细胞的功能和抑制肺上皮细胞产生IL-25来减轻抗原诱导的气道嗜酸性炎症。其次，产生IL-22的RORγt依赖性ILCs，可能能够调节ILC2的行为和功能。对不同哮喘小鼠模型中给予抗IL-22抗体，显著增强IL-25和IL-33的分泌，炎症细胞的浸润。同样，在哮喘小鼠模型中，IL-22基因敲除与肺IL-33增加、更严重的过敏性炎症和AHR相关。经鼻给药重组IL-22可减弱抗原诱导的嗜酸性粒细胞向气道的浸润。然而，IL-22主要被描述为一种促炎症细胞因子，因为它在自身免疫性疾病如银屑病中升高，类风湿性关节炎和炎症性肠病。研究证明，IL-22在皮下抗原致敏小鼠哮喘模型的致敏中也起着关键作用。因此IL-22与IL-17相似，在过敏性哮喘炎症中具有双刃性，需要更深入的研究。
4 总结哮喘的发生和发展是有多种细胞和细胞介质参与其中的复杂的一系列免疫反应，同时受到环境及遗传等因素的影响。实验证明多种白介素参与其中，由此针对不同哮喘特性的白介素药物应运而生，例如本文介绍的靶向2型和非靶向2型炎症通路的白介素药物。除了本文所介绍的一些白介素之外，还有不少其他白介素在哮喘治疗研究初期阶段，例如白介素10，白介素12，白介素35，白介素15和白介素8等。然而现阶段针对哮喘的控制药物仍然以激素与支气管扩张剂为主，对于重症并对激素类常用药物不敏感的情况才考虑辅助药物（白介素药物）。因此纵然哮喘药物的市场很大，白介素类药物的市场相对较小。对于现阶段新的候选药物（白介素33药物等）来说，有些其临床效果并未优于前上市药物，那么新的药物是否能突破并取代前几种药物还是说可能只是哮喘市场化治疗的一种治疗替代品，还需进一步的探讨和研究。
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