肥胖 \u0026 胰岛素抵抗——我看糖尿病和心血管病关联的治疗
编者按：人类与糖尿病大血管病并发症斗争的历史即是胰岛素抵抗的抗争史。糖尿病难治，到底难在何处?难在肥胖造成的挥之不去，甚至伴随终生的胰岛素抵抗！肥胖可谓是刀枪不入，对于肥胖伴有心血管疾病（CVD）的患者，则更是风险大，用药进退两难！在本次北大糖尿病论坛上，来自中日友好医院、医科院阜外医院的李光伟教授就肥胖与2型糖尿病（T2DM）之间的关系以及如何应对阐述了自己的观点。
2014年《柳叶刀》主编曾这样形容肥胖与T2DM之间的关系，他指出，”正如不减少二氧化碳的排放就不能限制气候变化一样，不强调其易患危险因素肥胖，就不能控制T2DM”。
01胰岛素抵抗是β细胞功能衰竭的发动机
2014 欧洲糖尿病研究协会（EASD）Albert Renold奖获奖者Steven Kahn教授指出，胰岛素抵抗先于β细胞功能衰退而出现。当存在胰岛素抵抗时（如：肥胖），机体对胰岛素的需求增加，正常β细胞就会增加胰岛素的释放量以维持正常的糖耐量。如果β细胞不能对这种增加的胰岛素需求做出正常反应，就会出现糖尿病前期，最终发展为糖尿病。因此，减轻胰岛素抵抗，使β细胞“减负”是延缓 β细胞功能衰退进展的最有效方法。
02存在胰岛素抵抗的人群更易进展为IGT
大庆研究提示肥胖或胰岛素抵抗组糖耐量恶化严重。大庆研究以口服葡萄糖耐量试验（OGTT） 做人群普查，确定糖耐量正常者(NGT)[空腹血糖(FPG) < 5.8 mmol/ L及 2 小时血糖( PG2h) < 6.7 mmol/ L]125 例，测定血浆胰岛素。6 年后随访，再以 OGTT 确定该人群糖耐量状态，评估患者的胰岛素抵抗(IR) 、胰岛素分泌功能(IS) ，并分析其对糖耐量恶化的影响。测定患者的胰岛素敏感指数（IAI）、2 小时血糖（PG2h）、空腹胰岛素（FINS）、1小时胰岛素（INS1h）。随访时依据患者胰岛素敏感性从低到高分成Q1、Q2和Q3三组，其相对胰岛素敏感性为0.3、0.6及1.0。随访6年后进行OGTT测定发现，三组患者2 小时血糖（FPG2h）分别升高了2.51 mmol/ L、1.25 mmol/ L及1.25 mmol/L；三组患者糖耐量异常（IGT）的累计发病率分别为 34.2 %、11.9 %和 9.5 %，Q1与后 2 组有显著差异(P<0. 05) ，胰岛素敏感性最差组（Q1组）的糖耐量恶化率为胰岛素敏感组的3倍多。由此可见，胰岛素抵抗的NGT人群更易进展为IGT。
图1. 大庆研究提示肥胖/胰岛素抵抗组糖耐量恶化严重
03胰岛素抵抗贯穿T2DM自然病程始终，是诸多代谢紊乱的共同土壤
研究发现胰岛素抵抗贯穿于T2DM自然病程始终，T2DM病程全程均可伴随高胰岛素血症状态，高胰岛素血症增加心血管风险，胰岛素抵抗是诸多代谢紊乱的共同土壤。胰岛素抵抗除引起糖、脂代谢紊乱外，还与多种疾病以及不良病变相关，如：呼吸睡眠暂停、多囊卵巢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、血栓、脑卒中、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等。大庆糖尿病研究30年随访最新信息显示，随着体重的增加（BMI从23 kg/㎡增至27 kg/㎡），CVD死亡可增加61%，全因死亡增加47.3%。由此可见，胰岛素抵抗携多种代谢紊乱加速T2DM走向不良终点，这是一条不归路，胰岛素抵抗是β细胞功能衰竭的源头，只要不纠正胰岛素抵抗，高胰岛素血症就会伴随终生。
04体重控制要贯穿糖尿病管理始终
1993年DCCT研究、1995年Kumamoto研究以及1998年UKPDS研究证实严格控制血糖可降低糖尿病微血管并发症，但是随后2008年的大型ACCORD研究、 VADT 研究、ADVANCE研究未证实强化降糖能减少大血管并发症。降糖可减少微血管并发症，那么如何防治大血管并发症呢？2013美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿病指南指出体重控制要贯穿糖尿病管理始终，将超重/肥胖、糖尿病前期的管理提升到大血管并发症防治的高度，赞成控制血糖以降低微血管并发症，强调肥胖和糖尿病前期是糖尿病大血管并发症的主要危险因素。随后AACE和美国内分泌学会（ACE）于2014年5月公布了新的肥胖诊断方法（AACE/ACE共识），为将治疗关口前移重新定义了肥胖，提出肥胖诊断和管理的新“框架”，不再硬性坚持BMI 30 kg/㎡以上才定义为肥胖。新框架采用“四步法”,在诊断肥胖时对所有人群均推荐下述四个步骤：
- 第一步：采用BMI进行初始筛查
- 第二步：对肥胖相关并发症进行临床评估
- 第三步：对肥胖相关并发症的严重程度进行分级
- 第四步：根据不同肥胖并发症选择预防和/或干预策略
所有人群可分为5个阶段：
- 正常体重（BMI < 25 kg/㎡ ）
- 超重（BMI 25~29.9 kg/㎡ ，无肥胖相关并发症）
- 肥胖 0级（BMI≥30 kg/㎡，无肥胖相关并发症）
- 肥胖 1级（BMI≥25 kg/㎡*，至少存在1种轻度至中度肥胖相关并发症）
- 肥胖 2级（BMI≥25 kg/㎡*，至少存在1种重度肥胖相关并发症）
注：* 某些种族人群中BMI为23~25 kg/㎡但腰围增加。
肥胖相关并发症包括：代谢综合征、糖尿病前期、T2DM、血脂异常、高血压、非酒精性脂肪性肝病、多囊卵巢综合征、睡眠呼吸暂停、骨关节炎、胃食管返流疾病、残疾/不能运动。
05面对胰岛素抵抗，我们能做些什么呢？
其实，胰岛素抵抗的本质是能量过剩，研究显示对于新诊断T2DM患者来说，通过生活方式干预减重10公斤可使60%糖尿病消失，减重15公斤可使80%的糖尿病消失，因此建议肥胖T2DM患者减重10%～15%，直到体重正常。但是饮食和运动治疗对患者来说很难坚持，这是肥胖糖尿病患者难治的主要原因。
那么，用胰岛素增敏剂能解决胰岛素抵抗相关的糖尿病CVD问题吗？
——答案是只能部分解决，暂时解决（扬汤止沸）。
用能量观点能解决胰岛素抵抗相关的糖尿病CVD问题吗？
——答案有可能完全解决（釜底抽薪），这是“一箭双雕”，即用简单的方法解决复杂的问题。
我们必须始终贯彻预防为主的卫生工作方针，从生活方式干预开始，从医学营养治疗开始，全民动员，科学防治，知晓糖尿病，早期治疗，综合治疗，避免或延缓并发症的发生，为个人减负，为家庭减负，为社保基金减负。
06结语
在既往的糖尿病治疗中，对肥胖和胰岛素抵抗的态度是不重视、熟视无睹、漠然视之，或者说是没有信心、无所作为、听之任之，因为没有有效治疗手段。面对肥胖和胰岛素抵抗，正确的态度应该是重新认识其重要性，从源头遏制糖尿病心血管并发症，增强信心，争取能有所作为，研发出更加有效的药物和安全的手术方法。如果继续漠视或无视肥胖，我们不可能打赢征服糖尿病的战争。
糖尿病、胰岛素抵抗，对左心室重塑及其功能有不利影响。
《每日健康》：年轻时就患糖尿病（DM）或更高的胰岛素抵抗（IR）会对左心室（LV）重塑和功能产生不利的影响，根据8月17日在线发布《JACC》上的研究：心血管影像。
Satoru Kishi，医学博士，来自巴尔摩约翰·霍普金斯大学，和他的同事们描述了血糖异常和胰岛素抵抗超过25年与左心室重塑和功能之间的关系。共有3179名年龄在43~55岁之间的参与者，将他们分成四组：正常糖耐量（NGT），糖耐量受损（IGT）或空腹血糖受损（IFG）、晚期糖尿病（确诊时年龄在15岁及以上），以及早期糖尿病（确诊时年龄为0?15岁）。
研究人员发现，与NGT组相比，早期糖尿病组的左室质量、左室射血分数、纵向收缩应变能力和舒张早期应变能力不太乐观。有收缩功能障碍的几率独立于是否是早期糖尿病组、高糖化血红蛋白而增加，与NGT组相比。取决于肥胖水平，高胰岛素抵抗与相对壁厚有关，以及更差的纵向收缩应变能力和舒张早期应变率。
“在成年早期，糖尿病或胰岛素抵抗开始逐渐累积对中年左室重构和功能有不利影响。”作者写道。
一位作者披露了与诺和诺德的财务联系。cherry 202170
瑞格列奈二甲双胍片-适合中国2型糖尿病患者血糖谱特点的经典用药
中国T2DM（2型糖尿病）血糖谱特点：餐后血糖升高为主
大部分中国T2DM患者是以餐后血糖（PPG）升高为主要表现。针对亚洲人群进行的DECODA研究显示，亚洲糖尿病患者以PPG升高为主，单纯PPG升高的糖尿病患者占糖尿病患病人数的45%[1]，而中国流行病学筛查诊断数据亦显示，糖尿病患者单纯PPG升高的比例达50%。
对中国人群，早相胰岛素分泌缺陷是T2DM发生的决定性因素
研究结果提示，在中国人T2DM发病进程中，早相胰岛素分泌缺陷比胰岛素敏感性下降起着更重要的作用。
Hong等[3]对220例中国不同糖耐量状态的肥胖患者进行研究，发现NGT（正常糖耐量）、IGT（糖耐量减低）和T2DM的肥胖患者之间胰岛素抵抗水平无显著差异，而IGT和T2DM的肥胖患者早相胰岛素分泌明显减少。Lin等[4]在中国台湾人群中的研究发现，随着空腹血糖水平升高，早相胰岛素分泌逐渐显著降低（P=0.000），而胰岛素敏感性虽有下降趋势，但未达到统计学显著性（P=0.098）。
加强血糖管理，餐后不容忽视
餐后高血糖是T2DM患者中常见的问题，通过对比新诊断的T2DM患者与血糖调节正常的人群，有研究发现，T2DM患者多餐餐后血糖均明显高于非糖尿病患者，尤其是早餐后血糖，这时的血糖峰值显著高于午餐、晚餐后血糖（P<0.01）[5]。
餐后血糖不达标，对整体糖化血红蛋白（HbA1c）的达标十分不利，有研究显示，当HbA1c<8.4%，餐后高血糖是其不达标的主要因素，而当HbA1c>8.4%，餐后高血糖也对HbA1c有着约30%～50%的贡献[6]。
单一药物无法维持血糖长期达标，需要联合不同机制的降糖药物治疗
UKPDS和ADVANCE等大型临床研究提示：单药治疗无法长期控制血糖达标；随着病程的延长，患者β细胞功能进行性减退，血糖达标率下降。
诊断后3年，约50%的患者血糖不达标需要增加1种以上降糖药；9年后达标率仅13%，需要联合治疗。[7]
HbA1c<7%并维持单药治疗的患者比例（%）
不同病程HbA1c<7%并维持单药治疗的患者比例（%）
使用药品种类、频次过多易降低患者用药依从性
一项选取2018年6月—2020年6月于医院门诊接受治疗的100例老年慢性病患者作为对象的研究，应用Moriky-Green测评表对患者依从性进行评价，并分析影响患者用药依从性的单因素与多因素。结论显示，使用药品种类、频次过多易降低患者用药依从性，而提高对慢性病的了解程度、对医护人员的信任程度与获取医药知识的积极性则有利于促进其用药积极性的提高。固定复方制剂有利于提高患者依从性。
苑安适®瑞格列奈二甲双胍片：三重机制，合二唯一，全面控糖[9]
瑞格列奈和二甲双胍机制互补，瑞格列奈主要通过促进胰岛素分泌，尤其是早时相分泌，以降低餐后血糖为主；二甲双胍通过减少肝糖原产生，增加外周组织对葡萄糖的摄取，以及外周组织对胰岛素的敏感性，以降低空腹血糖为主。空腹血糖和餐后血糖的降低，更有效促进HbA1c达标。瑞格列奈与二甲双胍联合，三重机制，合二为一，共同促进胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗，达到全面控糖的作用。
苑安适®瑞格列奈二甲双胍片减少患者服药数量，随餐服用，提高依从性
中国医师协会调研项目：2008年调查97964例患者只有一半的患者确定无漏餐情况。糖尿病患者的规律性欠佳，有灵活降糖的需求，而通常的降糖药物具有剂量依赖性。
苑安适®进餐服药，漏餐不服药，随餐服用，灵活方便，安适降糖；单片复方治疗在给药和患者依从性方面提供了更大的便利性。
文献来源：
1.Comparison of the Fasting and the 2-h Glucose Criteria for Diabetes in Different Asian Cohorts [J]. Diabetologia. 2000;43(12):1470-1475.
2.中国 2 型糖尿病患者餐后高血糖管理专家共识 [J]. 中国糖尿病杂志. 2016;24(5):385-392.
3.Endocrine. 2007;31(2):93-99.
4.Diabetes Res Clin Pract. 2013 Jun;100(3):391-397.
5.Zhou J, et al. Med Sci Monit. 2008;14(11):CR552-8.
6.Monnier L, et al. Diabetes Care. 2003;26(3):881-5.
7.UKPDS 49,JAMA,1999 Jun 2;281(21):2005-12.
8.戴小霞,等.门诊老年慢性病患者用药依从性影响因素分析与药师干预措施.中国卫生标准管理:74-77.
9.Raskin P. Diabetes Obes Metab. 2008 Dec;10(12):1167-77.
10.Bangalore S, Kamalakkannan G, Parkar S, Messerli FH. Fixed-dose combinations improve medication compliance: a meta-analysis. Am. J. Med. 120(8), 713–719 (2007).