Cell子刊：新小鼠模型助力肥胖研究
日期：2015-03-24
DOI：http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.10.066 作者：Andrea Galmozzi
摘要 : 一种新的转基因报告小鼠，可允许研究人员实时地研究活体动物中的棕色脂肪活性。相关研究结果发表在最近一期的《Cell Reports》杂志。
在2009年，研究人员发现，成年人有 “好”的脂肪类型：燃烧卡路里的棕色脂肪组织。棕色脂肪燃烧能量的这种能力，其关键是解偶联蛋白1(UCP1)——一种独特的蛋白质，以热的形式消耗能量。目前，一组科学家制备了一种叫做ThermoMouse的遗传小鼠模型，可让他们在活体动物内随时间推移可视化UCP1的活动，从而可视化棕色脂肪。
当UCP1表达时，这一新的小鼠模型表达荧光素酶。这一新工具，连同来自小鼠的一个UCP1荧光素酶棕色脂肪细胞系，发表在最近一期的《Cell Reports》杂志，可以帮助研究人员检测潜在的肥胖治疗法(通过打开棕色脂肪)，或更好地了解与其活化相关的分子通路。
当研究人员筛选出可能引发UCP1表达的化合物时，他们提出了几个靶点。其中一个是WWL113，可增强肥胖小鼠的胰岛素敏感性和糖耐量。当研究人员给小鼠服用WWL113时，发现它没有单独地增加能量消耗，但是当与去甲肾上腺素一起服用时会发生这种情况。这些研究结果发表在去年2月份的《Nature Chem Biol》杂志。
本文共同通讯作者、斯克里普斯研究所的Enrique Saez 称：“关于这些化合物(简单地增加UCP1表达的水平)是否真正起作用，有很多的争议，因为它们需要额外的刺激。我们在这里所看到的是，至少用这一种化合物时，情况确实如此。”
“米色”脂肪细胞，是存在于白色脂肪的一种不同类型的脂肪细胞，是用于治疗肥胖的另一个潜在靶点。当UCP1是活跃时，ThermoMouse也在米色脂肪中表达荧光素酶，因此科学家们正致力于制备米色细胞系，想在这些细胞中可视化UCP1的表达。
Saez说：“我们希望能够确定在米色细胞中起作用的化合物，因为在人类中没有太多的棕色脂肪，但是招募和提高米色细胞的活性，大有潜力”。
Saez带领的研究小组，很乐意与其他科研机构的研究人员分享他们的细胞系和小鼠模型。鉴于对ThermoMouse的需求很多，科学家已经将其提交给Jackson实验室(世界最著名的小时候研究中心，为世界各国实验室提供特殊品系的小鼠)。
Obesity develops when energy intake chronically exceeds energy expenditure. Because brown adipose tissue (BAT) dissipates energy in the form of heat, increasing energy expenditure by augmenting BAT-mediated thermogenesis may represent an approach to counter obesity and its complications. The ability of BAT to dissipate energy is dependent on expression of mitochondrial uncoupling protein 1 (UCP1). To facilitate the identification of pharmacological modulators of BAT UCP1 levels, which may have potential as antiobesity medications, we developed a transgenic model in which luciferase activity faithfully mimics endogenous UCP1 expression and its response to physiologic stimuli. Phenotypic screening of a library using cells derived from this model yielded a small molecule that increases UCP1 expression in brown fat cells and mice. Upon adrenergic stimulation, compound-treated mice showed increased energy expenditure. These tools offer an opportunity to identify pharmacologic modulators of UCP1 expression and uncover regulatory pathways that impact BAT-mediated thermogenesis.
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Ghrelin-GHSR 通路在 4 周间歇低氧改善小鼠肥胖机体的变化
生长激素促分泌激素受体(growth hormone secretagogue receptor，GHSR)：由7个跨膜α螺旋组成的蛋白偶联受体，多分布于垂体、胃部、肠等部位，生长激素促分泌素受体激动剂与生长激素促分泌素受体结合后具有促进生长激素的释放、调节胃肠运动及脂肪积累等多种作用。
胃饥饿素(Ghrelin)：是一种由28个氨基酸残基组成的脑肠肽，是生长激素促分泌素受体的内源性配体，Ghrelin能够与其中枢及外周的受体生长激素促分泌素受体结合对调节动物摄食量、胃收缩及分泌活动、糖脂代谢、能量平衡等方面起重要作用。
背景：低氧暴露下体质量的减少被认为与摄食量减少有关，胃饥饿素(Ghrelin)水平下降能使摄食量减少，但是肥胖所致消化系统营养吸收障碍和血脂异常能否在间歇低氧干预下通过Ghrelin-GHSR通路进行调控，目前尚不清楚。
目的：明确间歇低氧暴露对肥胖小鼠胃组织Ghrelin-GHSR通路的影响。
方法：将30只离乳C57BL/6J小鼠随机分为普通对照组(n=8)和高脂膳食组(n=22)。高脂膳食组饲喂8周高脂饲料建立肥胖模型后随机分为肥胖对照组(n=8)和肥胖低氧组(n=8)，剩余体质量未超过普通对照组平均体质量20%的小鼠弃去。肥胖低氧组进行4周低氧暴露(氧浓度为11.2%)，8 h/d，6次/周。干预结束后检测血清生化和Ghrelin水平，RT-PCR测定胃组织Ghrelin和下丘脑生长激素促分泌激素受体1a mRNA相对表达水平，苏木精-伊红染色法观察胃组织形态，免疫组化法测定胃组织Ghrelin和Ghrelin O-酰基转移酶(Goat)的平均吸光度值，Western Blot测定胃Ghrelin和Ghrelin O-酰基转移酶、下丘脑生长激素促分泌激素受体1a 蛋白表达水平。实验方案经北京体育大学运动科学伦理委员会批准(审批号：2015021)。
结果与结论：①低氧干预4周使肥胖对照组体质量显著高于普通对照组和肥胖低氧组；②肥胖对照组血糖、总胆固醇、三酰甘油水平显著高于普通对照组，肥胖低氧组血糖、总胆固醇水平显著低于肥胖对照组，肥胖低氧组血清Ghrelin水平显著高于肥胖对照组；③肥胖对照组胃组织Ghrelin mRNA相对表达量显著低于肥胖低氧组，下丘脑生长激素促分泌激素受体1a mRNA水平极显著低于普通对照组；④肥胖低氧组胃底腺主细胞规律、密集、均匀分布；⑤肥胖低氧组Ghrelin和Ghrelin O-酰基转移酶的平均吸光度值、生长激素促分泌激素受体1a、Ghrelin和Ghrelin O-酰基转移酶蛋白含量显著高于肥胖对照组；⑥结果说明，4周低氧暴露可显著上调肥胖小鼠胃组织Ghrelin、Ghrelin O-酰基转移酶和下丘脑生长激素促分泌激素受体1a的表达水平，降低肥胖机体的血糖和体质量，改善肥胖对机体的不良影响。
https://orcid.org/0000-0003-3502-0901(龚丽景)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
关键词: 低氧, 肥胖, 胃组织, 下丘脑, 胃饥饿素, 生长激素促分泌素受体
引用本文：杨璐瑶, 付鹏宇, 唐舒宁, 朱镕鑫, 龚丽景. Ghrelin-GHSR 通路在 4 周间歇低氧改善小鼠肥胖机体的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(11): 1733-1739.
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高强度耐力运动影响高脂诱导肥胖模型小鼠白色脂肪棕色化相关蛋白的表达
摘要：文题释义：
解偶联蛋白1(uncoupling protein 1，UCP-1)：位于线粒体中，发挥产热和耗能的功能，在维持动物体温和能量平衡中起重要作用，是棕色脂肪的重要标志基因。
过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助激活因子α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1-α，PGC-1α)：主要存在于线粒体含量丰富的组织，是线粒体合成和能量代谢的关键转录共刺激因子。在棕色脂肪适应性产热、白色脂肪棕色化调控过程中发挥重要作用。
Ⅲ型纤维连接蛋白域蛋白5(fibronectin type III domain containing 5，FNDC5)：由Ⅲ型纤维连接蛋白域蛋白5基因编码的一种主要由肌肉和脂肪分泌的膜蛋白，能促进能量消耗，促进白色脂肪细胞向棕色脂肪细胞的转化。
背景：研究表明小鼠体内解偶联蛋白1、过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α(peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)和Ⅲ型纤维连接蛋白域蛋白5(fibronectin type Ⅲ domain containing protein 5，FNDC5)是影响白色脂肪细胞棕色化的关键蛋白。耐力运动能够有效减轻小鼠体质量，但高强度耐力运动对高脂诱导的肥胖小鼠白色脂肪组织中解偶联蛋白1、PGC-1α和FNDC5蛋白表达的影响尚无确切定论。
目的：研究高强度耐力运动对高脂诱导肥胖小鼠脂肪棕色化相关蛋白解偶联蛋白1、PGC-1α和FNDC5的影响。
方法：4周龄雄性C57BL/6J小鼠，通过8周高脂饲料喂养建立营养性肥胖小鼠模型，对照小鼠一直使用常规饲料喂养。构建成功的肥胖小鼠经过1周适应性跑台运动后进行高强度耐力跑台运动，对照组和肥胖模型组小鼠不运动。8周后分离各组小鼠附睾和腹股沟白色脂肪组织并对比各组脂肪质量变化；取部分脂肪组织进行苏木精-伊红染色，剩余脂肪组织通过Western Blot方法检测脂肪棕色化相关蛋白解偶联蛋白1、PGC-1α和FNDC5的表达情况并对比各组变化。
结果与结论：①高脂诱导能明显增加小鼠体内白色脂肪的质量，并引起脂肪细胞体积明显增大；②高脂诱导能明显减少白色脂肪FNDC5蛋白的表达，解偶联蛋白1和PGC-1α略有减少，但与正常小鼠无明显差异；③高强度耐力运动能有效减少高脂诱导肥胖小鼠体内白色脂肪质量并明显减小脂肪体积；④高强度耐力运动能明显增加高脂肥胖小鼠体内白色脂肪组织中解偶联蛋白1、PGC-1α和FNDC5蛋白的表达，提示高强度耐力运动能够明显促进白色脂肪组织的棕色化过程，从而加速小鼠脂肪产热，达到减去白色脂肪组织的目的。
缩略语：解偶联蛋白1：uncoupling protein 1，UCP-1；过氧化物酶体增殖活化受体γ辅助活化因子1α：peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1，PGC-1α；Ⅲ型纤维连接蛋白域蛋白5：fibronectin type Ⅲ domain containing protein 5，FNDC5
https://orcid.org/0000-0002-9727-4774 (李玉娇)
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
关键词: 耐力运动, 跑台, 高强度, 肥胖小鼠, 白色脂肪组织, 棕色脂肪组织, 白色脂肪细胞棕色化, UCP-1蛋白, PGC-1α蛋白, FNDC5蛋白
引用本文: 李玉娇, 苏坤霞. 高强度耐力运动影响高脂诱导肥胖模型小鼠白色脂肪棕色化相关蛋白的表达[J]. 中国组织工程研究, 2023, 27(5): 707-713.
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高强度耐力运动影响高脂诱导肥胖模型小鼠白色脂肪棕色化相关蛋白的表达