- 1、ECO 2025丨聚焦脂肪组织研究：揭示肥胖机制新靶点与临床转化前沿
- 2、Science | 代谢病新曙光：锁定FPR2，为干预神经酰胺诱导的肥胖与糖尿病开辟新途径！
- 3、小时候胖不用管，长大后自然能瘦吗？
ECO 2025丨聚焦脂肪组织研究：揭示肥胖机制新靶点与临床转化前沿
编者按
第32届欧洲肥胖大会（ECO 2025）于当地时间2025年5月11日在西班牙隆重召开。作为全球肥胖研究领域最具影响力的学术盛会之一，本届大会汇聚了来自世界各地的顶尖学者，围绕肥胖的病理机制、代谢调控、治疗靶点等前沿议题展开深入探讨。首日议程中，“脂肪组织的隐藏面孔”专题研讨会尤为引人注目。六项研究从单细胞水平解析脂肪组织异质性、基因调控网络、代谢炎症交互等维度，揭示了肥胖发生发展的新机制，并为临床干预提供了潜在靶点。以下撷取会议精华，以期为肥胖防治领域的研究者与临床工作者提供启示。
议题一：单细胞图谱揭示脂肪组织异质性与ANGPTL信号通路在肥胖中的角色
英国学者W Hang团队通过单细胞RNA测序技术，构建了涵盖皮下与内脏脂肪组织的30万细胞级单细胞图谱，系统解析了肥胖患者脂肪细胞的异质性。研究发现，肥胖导致脂肪前体细胞（APCs）减少、前脂肪细胞（pre-adipocytes）及淋巴内皮细胞扩张，提示组织重塑。进一步分析揭示，前脂肪细胞存在三种转录亚型，其中APOE 亚型与脂质代谢终末分化功能密切相关。
关键发现是，肥胖患者脂肪组织中ANGPTL蛋白与SDC2受体的相互作用减弱，这一信号轴的失调可能通过影响脂肪细胞分化与代谢稳态，加剧肥胖病理进程。研究结论强调，靶向ANGPTL信号通路或成为肥胖治疗的新策略。
议题二：ADTRP酶抑制通过FAHFA通路改善肥胖糖尿病代谢紊乱
新加坡学者S Min Ong团队聚焦脂肪组织中的新型酶ADTRP（雄激素依赖性组织因子通路抑制因子调节蛋白）。研究显示，ADTRP可水解具有抗炎和抗糖尿病作用的脂肪酸羟基脂肪酸酯（FAHFA）。通过构建ADTRP全身敲除小鼠模型，发现敲除鼠在高脂饮食诱导下体重增长减少8.63%，葡萄糖耐量显著改善，且脂肪组织巨噬细胞浸润减少。进一步验证表明，ADTRP抑制可升高FAHFA水平，增强其抗炎效应。
研究提示，ADTRP或为连接脂肪代谢与慢性炎症的关键靶点，其抑制剂的开发可能为肥胖合并糖尿病提供双重获益。
议题三：皮下脂肪组织miRNA表达谱与肝脏脂肪变性的关联研究
西班牙学者S Lorente-Cebrián团队通过小RNA测序分析了78例肥胖患者皮下白色脂肪组织（scWAT）的miRNA表达谱，发现374种miRNA随肝脏脂肪变性程度差异表达。其中，hsa-miR-372-3p与hsa-miR-144-3p经多重校正后仍显著关联。功能实验显示，miR-372-3p模拟物可上调肝细胞脂解相关基因（如ATGL、ACCA），而miR-144-3p抑制剂则抑制脂合成基因（如FASN、DGAT2）。
研究提示，脂肪组织分泌的miRNA可能通过循环系统调控肝脏代谢，为代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的早期诊断与干预提供了新型生物标志物候选。
议题四：PRDM1基因调控脂肪细胞转录组与饮食诱导肥胖易感性
西班牙学者M J. Moreno Aliaga团队探讨了转录因子PRDM1（BLIMP1）在脂肪细胞功能中的作用。通过构建脂肪细胞特异性PRDM1敲除小鼠（Prdm1ATKO），发现敲除鼠在高脂饮食下脂肪量减少，能量消耗增加，且脂肪细胞体积缩小。转录组分析显示，PRDM1缺失导致脂肪细胞中炎症相关基因（如细胞因子信号通路）下调，而脂质分解（β氧化、氧化磷酸化）相关基因上调。体外实验证实，敲除鼠脂肪细胞脂肪酸氧化率与耗氧量显著升高。研究揭示了PRDM1作为脂肪细胞代谢重编程的“开关”，可能通过调控线粒体功能影响肥胖易感性。
议题五：过量进食并非高脂饮食诱导肥胖的主因——对传统观念的挑战
丹麦学者J Lund团队通过小鼠模型对“肥胖由过量进食导致”的传统观点提出质疑。研究发现，尽管高脂饮食（HFD）显著增加小鼠能量摄入，但个体间体重增长差异与摄食量无相关性，反而与基线体脂率密切相关。进一步分析显示，HFD偏好性或摄食量变化无法预测后续肥胖程度，而表观遗传调控（如印记基因与脂滴相关基因）可能才是肥胖发生的核心驱动因素。研究呼吁重新审视肥胖病因学，并提示现有食欲抑制药物可能未触及根本病理机制。
议题六：MCJ蛋白缺失通过非UCP1依赖途径增强棕色脂肪产热
西班牙学者C Folgueira团队揭示了线粒体蛋白MCJ（DnaJC15）在棕色脂肪组织（BAT）产热中的调控作用。研究发现，肥胖患者及小鼠BAT中MCJ表达下调，其缺失可增强BAT线粒体活性与能量消耗，保护小鼠免受高脂饮食诱导肥胖。机制上，MCJ缺失通过eIF2α介导的应激响应通路促进脂肪酸氧化，且不依赖经典解偶联蛋白1（UCP1）。更值得注意的是，MCJ敲除BAT移植可诱导皮下白色脂肪组织褐变，提示其内分泌调控作用。研究为肥胖治疗提供了新型靶点，尤其适用于UCP1功能缺陷人群。
总结
本届欧洲肥胖大会首日议程从分子、细胞、整体代谢多维度深化了对肥胖复杂性的认知。单细胞图谱技术揭示了脂肪组织异质性背后的转录调控网络，基因编辑模型明确了PRDM1、ADTRP、MCJ等蛋白在代谢稳态中的关键角色，而表观遗传与miRNA研究则为肥胖易感性预测开辟了新路径。这些发现不仅挑战了传统认知（如“进食量决定肥胖”），更强调了脂肪组织作为内分泌器官的跨界调控功能。未来，靶向脂肪组织特异性信号通路、探索非UCP1依赖产热机制，或将成为突破肥胖治疗瓶颈的关键方向。
Science | 代谢病新曙光：锁定FPR2，为干预神经酰胺诱导的肥胖与糖尿病开辟新途径！
引言
在我们与日益严峻的肥胖、2型糖尿病等代谢性疾病的斗争中，一类名为神经酰胺 (ceramides) 的脂质分子正逐渐显露出其“幕后推手”的真面目。这些分子在体内过量累积，被发现与机体能量消耗的关键环节——脂肪产热 (thermogenesis) 功能的“熄火”密切相关。然而，神经酰胺究竟如何精准地给我们的“燃脂引擎”踩下刹车？它们在细胞膜上的“专属联络点”又是什么？这些谜团长期困扰着科学界。
5月1日《Science》的一项突破性的研究“Metabolic signaling of ceramides through the Fpr2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”，为我们揭开了这层神秘面纱。研究人员首次鉴定出一种特殊的G蛋白偶联受体——甲酰肽受体2 (Formyl Peptide Receptor 2, FPR2)，它竟是特定长链神经酰胺（如C14至C20碳链长度）的直接“识别器”和“接头人”。研究惊人地发现，在负责燃烧脂肪的棕色和米色脂肪细胞中，当广受关注的C16:0神经酰胺与FPR2结合后，会巧妙地激活一条名为Gi-cAMP的信号通路，从而有效抑制细胞的产热潜能。更为关键的是，当FPR2缺席时，这种抑制效应便荡然无存，直接印证了FPR2的核心作用。
为了深入探究这一“分子对话”的细节，研究团队还运用冷冻电镜，成功捕获并解析了FPR2与C16:0、C18:0及C20:0三种神经酰胺结合复合物的原子级三维结构。这些精美的结构图谱清晰地展示了神经酰胺的疏水“尾巴”如何深埋于FPR2的特定口袋，揭示了受体识别不同神经酰胺的精妙机制及其有限的可塑性。这一系列发现不仅为我们理解神经酰胺复杂的生物学功能提供了坚实的结构基础，更重要的是，它指明了FPR2作为一个极具潜力的新靶点，为开发对抗肥胖和相关代谢紊乱的新型治疗策略带来了激动人心的希望。
你以为的“健康脂肪”杀手，可能就潜伏在你身体里！
我们都知道，肥胖不仅仅是“穿衣不好看”那么简单，它与2型糖尿病 (Type 2 Diabetes Mellitus, T2D)、非酒精性脂肪肝 (non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)、心血管疾病 (cardiovascular diseases) 等一系列代谢性疾病紧密相连。而身体如何高效燃烧脂肪，产生热量——这个过程我们称之为“产热作用” (thermogenesis)，特别是通过棕色脂肪组织 (Brown Adipose Tissue, BAT) 和米色脂肪组织 (beige adipose tissue) 的产热，对于维持能量平衡、对抗肥症至关重要。
想象一下，你的身体里有一群辛勤工作的“燃脂小工匠”，它们就是棕色和米色脂肪细胞。它们通过燃烧脂肪来产生热量，帮助我们抵御寒冷，消耗多余能量。然而，有时候这些“小工匠”会变得懈怠，甚至“罢工”，导致能量消耗降低，脂肪堆积。这背后，可能就有一种叫做“神经酰胺” (ceramides) 的脂质分子在作祟。
神经酰胺，这个名字听起来可能有点陌生，但它其实是我们细胞膜的重要组成部分，也参与调节细胞生长、分化、凋亡等多种生理过程。在过去三十年里，研究人员发现，当体内神经酰胺水平，特别是长链神经酰胺 (long-chain ceramides) 过高时，往往与代谢功能障碍“形影不离”。比如，在肥胖、2型糖尿病、脂肪肝甚至动脉粥样硬化的患者体内，神经酰胺的含量常常显著升高。这不禁让我们思考：神经酰胺究竟是如何影响我们的新陈代谢，特别是“脂肪燃烧”这个关键环节的呢？
“脂肪燃烧”的隐形刹车片：神奇脂质“神经酰胺”的双面人生
神经酰胺并非天生就是“坏蛋”。它们是鞘脂 (sphingolipids) 的前体，在细胞结构和信号传导中扮演着不可或缺的角色。然而，凡事过犹不及。当神经酰胺在体内，尤其是在特定组织中过度累积时，它们就可能从“建设者”摇身一变，成为代谢紊乱的“推手”。
以往的研究主要集中在神经酰胺在细胞内的作用机制。但近期的研究发现，神经酰胺似乎还能扮演“信使”的角色，在不同器官之间传递信号，影响远端组织的生理功能。例如，肠道上皮细胞释放的神经酰胺，竟然能够削弱米色脂肪的产热能力，加剧脂肪肝，甚至引发血管炎症。脂肪细胞自身产生的神经酰胺，也可能加剧动脉粥样硬化。
在众多神经酰胺亚型中，C16:0神经酰胺 (C16:0 ceramide) 因其在抑制脂肪细胞产热、调控体脂积累方面的重要作用而备受关注。我们知道，脂肪细胞的产热作用与细胞内的环磷酸腺苷 (cyclic AMP, cAMP) 信号通路密切相关。许多G蛋白偶联受体 (G-protein-coupled receptors, GPCRs)，如β-肾上腺素能受体和GPR3，都能通过提高细胞内cAMP水平来促进产热。那么，神经酰胺是否会通过作用于某类特定的GPCR，来干扰cAMP信号，进而抑制产热呢？这正是研究人员迫切想要解答的问题。
实验室“探案”：C16:0神经酰胺如何一步步“冻结”你的燃脂超能力？
为了揭示C16:0神经酰胺对产热作用的具体影响，研究人员进行了一系列的动物实验和细胞实验。
首先，在喂食正常饲料 (normal chow diet, NCD) 的野生型小鼠中，研究人员连续3天给小鼠腹腔注射C16:0神经酰胺或生理盐水作为对照。结果发现，在寒冷暴露条件下，注射了C16:0神经酰胺的小鼠，其耗氧量和能量消耗均显著下降，但食量和运动能力则没有受到影响。更直观的是，这些小鼠的直肠温度和体表温度也明显降低，提示它们的御寒产热能力受损。进一步分析显示，C16:0神经酰胺处理削弱了寒冷诱导的棕色脂肪活性和米色脂肪生成，并且在原代脂肪细胞中，抑制了由佛司可林 (forskolin，一种cAMP激动剂) 诱导的产热基因表达、脂解活性和能量消耗。
接下来，研究人员将目光投向了饮食诱导的适应性产热和肥胖。他们给野生型小鼠喂食高脂饲料 (high-fat diet, HFD)，同时给予C16:0神经酰胺或生理盐水处理。持续两周后，高脂饮食小鼠血浆、皮下白色脂肪组织 (subcutaneous white adipose tissue, scWAT) 和棕色脂肪组织 (BAT) 中的C16:0神经酰胺水平均有升高。而额外给予C16:0神经酰胺处理，使得这些小鼠的葡萄糖耐量受损，胰岛素敏感性下降，耗氧量和能量消耗也进一步降低。如果将处理时间延长到8周，则更为“惨烈”：与对照组相比，额外注射C16:0神经酰胺的高脂饮食小鼠，其体重、肝脏重量、脂肪组织重量以及甘油三酯水平均显著增加。这些数据有力地证明，C16:0神经酰胺确实能够抑制机体的产热功能，并加剧肥胖和相关的代谢紊乱。
那么，C16:0神经酰胺是如何快速起作用的呢？研究人员检测了在C16:0神经酰胺刺激下，棕色脂肪、皮下白脂肪以及成熟脂肪细胞内cAMP水平的变化。他们使用的C16:0神经酰胺浓度，模拟了正常饮食 (约0.5 µM) 和高脂饮食 (约1.5 µM) 小鼠血浆中的生理浓度。令人惊讶的是，无论是0.5 µM还是1.5 µM的C16:0神经酰胺，都能在短短15分钟内迅速降低这些组织和细胞中的cAMP水平！这一发现非常关键，因为它强烈暗示，C16:0神经酰胺对脂肪组织的急性效应，很可能是通过激活一种抑制cAMP生成的Gi蛋白偶联受体 (Gi-coupled receptor) 来实现的。
“幕后黑手”浮出水面：FPR2受体——神经酰胺的“接头人”
既然推测是Gi偶联受体在作祟，那么具体是哪一个呢？研究团队利用了一个公开的基因表达数据库 (GSE40486)，筛选出在小鼠棕色脂肪组织中表达量最高的60个GPCR作为候选。随后，他们通过GloSensor-cAMP的检测技术，在人胚肾293细胞 (Human Embryonic Kidney-293, HEK293) 中逐一验证这些受体对C16:0神经酰胺的反应。
经过一番细致的筛选，“真凶”终于露出了马脚——它就是甲酰肽受体2 (Formyl Peptide Receptor 2, FPR2)！实验结果显示，当HEK293细胞过表达FPR2后，给予C16:0神经酰胺能够以剂量依赖性的方式降低佛司可林诱导的cAMP水平，其半数有效浓度 (half-maximal effective concentration, EC50) 约为3.3 ± 0.7 µM。
为了进一步确认，研究人员还使用了Gαi1和Gαi2蛋白解离实验。结果表明，C16:0神经酰胺激活人源FPR2 (human FPR2, hFPR2) 的EC50值分别为350.6 ± 18.7 nM (针对Gαi1) 和357.1 ± 28.4 nM (针对Gαi2)。而对于鼠源FPR2 (mouse FPR2, mFPR2)，C16:0神经酰胺则主要激活Gαi2信号通路，EC50值为1.25 ± 0.15 µM。这些EC50值与人和小鼠血浆中神经酰胺的生理浓度范围 (0.4 至 1.6 µM) 相当吻合，提示FPR2确实可能在生理条件下感知神经酰胺。
有趣的是，FPR2似乎对C16:0神经酰胺的“指令”有选择性执行。虽然C16:0神经酰胺能激活FPR2的Gi信号通路，但与其他已知的FPR2内源性配体（如fMLFII、LL-37、humanin）相比，其效能较低，表明C16:0神经酰胺可能是FPR2的一个部分激动剂 (partial agonist)。更重要的是，C16:0神经酰胺并不能像fMLFII那样招募β-arrestin蛋白，也不能像LL-37那样激活Gαq或Gα12信号通路。这说明，C16:0神经酰胺通过FPR2产生的信号具有偏好性 (biased signaling)。
在更接近生理状态的原代脂肪细胞中，研究人员也观察到了类似现象。他们利用慢病毒感染技术，将编码G蛋白和β-arrestin1的生物共振能量转移 (Bioluminescence Resonance Energy Transfer, BRET) 探针导入从Fpr2fl/fl小鼠（FPR2基因两侧有loxP位点，可被Cre酶切除）和脂肪细胞特异性Fpr2敲除 (Adipoq-Cre /-Fpr2fl/fl) 小鼠的原代脂肪细胞中。结果显示，C16:0神经酰胺能够浓度依赖性地激活Fpr2fl/fl小鼠脂肪细胞中的Gi信号，EC50值约为2.7 ± 0.7 µM，但对Gq或β-arrestin1信号则无影响。而在Adipoq-Cre /-Fpr2fl/fl小鼠的脂肪细胞中，这种由C16:0神经酰胺诱导的Gi信号激活效应则完全消失了。这直接证明了FPR2是C16:0神经酰胺在脂肪细胞中发挥作用所必需的。
为了探究C16:0神经酰胺与FPR2是否直接结合，研究团队进行了一系列的结合实验。他们先构建了N端带有荧光基团Nanoluc (Nluc) 的hFPR2融合蛋白，并利用一种荧光标记的FPR2激动剂WK(FITC)YMVm进行竞争结合分析。结果显示，C16:0神经酰胺能够竞争性地抑制WK(FITC)YMVm与Nluc-FPR2的结合，计算出的抑制常数 (inhibition constant, Ki) 为323.6 ± 78.4 nM，这与C16:0神经酰胺诱导FPR2介导的Gi活性的EC50值在同一数量级。
随后，他们又合成了放射性同位素125I标记的FPR2肽类激动剂125I-Ac2-26，用于更直接的结合研究。饱和结合实验表明，125I-Ac2-26能够特异性地与来源于野生型小鼠的棕色脂肪组织、皮下白色脂肪组织以及过表达hFPR2的HEK293细胞膜组分结合，其解离常数 (dissociation constant, Kd) 分别约为18.3 ± 1.8 nM、9.5 ± 0.4 nM和6.7 ± 0.4 nM。而竞争结合实验进一步证实，未标记的C16:0神经酰胺能够有效地将125I-Ac2-26从这些膜组分上“挤走”，计算得到的Ki值分别为600.5 ± 38.9 nM (BAT)、190.7 ± 25.7 nM (scWAT) 和114.5 ± 13.3 nM (HEK293-hFPR2)。在Fpr2缺陷型小鼠的脂肪组织膜组分中，则观察不到这种特异性结合。这些数据无可辩驳地证明了C16:0神经酰胺能够直接与FPR2受体结合。
结构生物学的“火眼金睛”：FPR2如何“拥抱”并识别特定神经酰胺？
为了从原子层面揭示FPR2是如何识别并结合神经酰胺的，研究团队运用了冷冻电镜 (cryo-electron microscopy, cryo-EM) 技术，成功解析了人源FPR2与Gi1蛋白以及三种不同长度的饱和神经酰胺（C16:0、C18:0、C20:0）形成的复合物结构，分辨率达到了3.2 Å的水平，其中受体区域的分辨率更是高达3.6-3.8 Å。
这些三维结构图谱，就像为我们打开了一扇观察分子世界的窗户。结构显示，神经酰胺分子整体呈现一种“P”字形构象，垂直插入到FPR2受体的正构配体结合口袋 (orthosteric ligand pocket) 中。这个结合口袋又大又深，主要由受体的跨膜螺旋TM3、TM5-TM6以及胞外环ECL1和ECL2的残基构成。
神经酰胺分子有两条“腿”：一条是C18鞘氨醇链 (C18 sphingoid chain)，另一条是N-酰基链 (N-acyl chain)，两者通过一个N-酰胺键连接。在所有三个复合物结构中，鞘氨醇链的疏水尾部都深深地插入到配体结合口袋的底部，其位置与已知的FPR2激动剂fMLFII的结合方式类似，并与FPR2受体激活的关键“传感器”——色氨酸残基W254^6.48（上标代表Ballesteros-Weinstein编号，用于GPCRs的通用残基编号）以及芳香族残基F110^3.37和F257^6.51发生直接相互作用。而神经酰胺的另一条“腿”，即不同长度的脂肪酸链，则朝向溶剂一侧，其疏水尾部折叠成环状或S形，占据了口袋的另一部分空间。
这些结构细节解释了FPR2为何对神经酰胺的链长和饱和度有选择性。研究发现，只有饱和的长链神经酰胺（如C14:0, C16:0, C18:0, C20:0）能够有效激活FPR2。而神经酰胺的组成部分，如棕榈酸 (palmitic acid, PA)、花生酸 (arachidic acid, AA) 或鞘氨醇 (sphingosine)，单独存在时均不能激活FPR2。更有趣的是，那些带有不饱和双键的神经酰胺（如C18:1, C24:1）或者链长过长（如C22:0, C24:0）的神经酰胺，也无法激活FPR2。
为什么会这样呢？分子动力学 (Molecular Dynamics, MD) 模拟给出了答案。不饱和脂肪酸链中的C=C双键具有平面刚性，这会破坏神经酰胺在结合口袋中形成特定弯曲构象（如C16:0的“P”型，C18:0和C20:0的“S”型）的能力，导致其无法与FPR2稳定结合。而对于过长的饱和脂肪酸链，FPR2的结合口袋可能显得“捉襟见肘”，容纳不下。例如，C20:0神经酰胺的脂肪酸链与FPR2的V167^ECL2, Y175^ECL2和N179^ECL2等残基形成了额外的疏水接触，这使得C20:0神经酰胺激活FPR2的效力比C16:0神经酰胺强了大约6倍。这也体现在动物实验中，使用较低剂量 (3 mg/kg/天) 的C20:0神经酰胺处理小鼠，其对寒冷诱导产热的抑制作用比同剂量的C16:0神经酰胺更为显著。这表明FPR2结合口袋上部区域的疏水性和一定的可塑性，对于容纳不同长度的长链神经酰胺至关重要，但也存在一个上限。
“特异性”的奥秘：为何FPR2只对特定神经酰胺“情有独钟”？
为了验证C16:0神经酰胺对FPR2的作用是否具有特异性，研究人员测试了它对其他六种与FPR2在进化上关系密切的GPCR（包括FPR1、FPR3、GPR32、C5R1、CMKLR1和GPR1）的活性。结果显示，这些受体均不对C16:0神经酰胺产生可检测的反应。
FPR1和FPR3与FPR2的氨基酸序列同源性分别高达78.9%和82.4%，是FPR2的“近亲”。那么，是什么关键的氨基酸差异导致了它们对神经酰胺的“冷漠”呢？通过序列比对和结构分析，研究人员发现，在FPR2中参与识别神经酰胺鞘氨醇基团或不饱和双键的一些关键残基，如E89^ECL1、D281^7.32和H102^3.29，在FPR1中被替换成了甘氨酸 (G) 或苯丙氨酸 (F)。将FPR2中的这些残基突变成FPR1中对应的残基 (E89^ECL1G, D281^7.32G, H102^3.29F)，果然显著降低了FPR2对神经酰胺的反应。
类似地，在FPR3中，L198^5.35、R201^5.38和R205^5.42这三个在FPR2中重要的残基，则分别被替换成了丙氨酸 (A)、苯丙氨酸 (F) 和组氨酸 (H)。将FPR2中的这些残基进行相应突变，同样削弱了其被神经酰胺激活的能力。
更有意思的是反向操作：如果将FPR1中的G89^ECL1突变成FPR2中对应的谷氨酸 (E)（即FPR1-G89^ECL1E），或者将FPR3中的A198^5.35和H205^5.42分别突变成FPR2中对应的亮氨酸 (L) 和精氨酸 (R)（即FPR3-A198^5.35L-H205^5.42R），那么这两个原本对神经酰胺“无动于衷”的受体，竟然奇迹般地获得了感知C16:0神经酰胺的能力！这些精巧的实验明确指出了E89^ECL1、L198^5.35和R205^5.42是决定FPR2特异性识别神经酰胺的关键“密码子”。
回到动物层面，FPR2在脂肪细胞中的特异性作用也得到了充分验证。研究人员构建了脂肪细胞特异性Fpr2敲除小鼠，包括Adipoq-Cre /-Fpr2fl/fl（在所有成熟脂肪细胞中敲除FPR2）和Ucp1-Cre /-Fpr2fl/fl（主要在棕色脂肪和米色脂肪细胞中敲除FPR2）。在正常饮食条件下，对这些小鼠以及它们的同窝对照Fpr2fl/fl小鼠进行为期3天的C16:0神经酰胺 (10 mg/kg/天) 或生理盐水注射。结果显示，C16:0神经酰胺能够显著抑制对照组Fpr2fl/fl小鼠在寒冷或室温下的能量消耗和耗氧量，但这种抑制效应在两种Fpr2敲除小鼠中则完全消失了！同样，C16:0神经酰胺导致的直肠温度降低、脂肪组织局部温度降低、UCP1蛋白表达下调以及产热基因表达抑制等现象，在Fpr2敲除小鼠中也均未出现。这意味着，C16:0神经酰胺对寒冷诱导产热的抑制作用，完全依赖于脂肪细胞中FPR2的表达。
此外，在高脂饮食诱导的肥胖模型中，脂肪细胞特异性敲除FPR2也显示出保护作用。当给Adipoq-Cre /-Fpr2fl/fl小鼠和对照Fpr2fl/fl小鼠喂食高脂饮食，并每隔一天注射C16:0神经酰胺 (10 mg/kg) 持续8周后，对照组小鼠的体重、肝脏重量、各脂肪垫重量以及甘油三酯水平均显著高于生理盐水处理的同基因型小鼠；然而，在Adipoq-Cre /-Fpr2fl/fl小鼠中，C16:0神经酰胺的这些致病效应则被完全阻断了。这说明，在高脂饮食条件下，FPR2是介导C16:0神经酰胺加剧肥胖和代谢紊乱的关键受体。
未来：瞄准FPR2，我们能为“减肥大业”和代谢健康做些什么？
这项突破性的研究，首次揭示了FPR2作为一种能够特异性识别长链饱和神经酰胺的膜受体，在棕色和米色脂肪细胞中，通过Gi-cAMP信号通路抑制产热作用。研究人员不仅通过精密的细胞和动物实验阐明了这一机制，还利用冷冻电镜技术从原子水平解析了FPR2与不同神经酰胺结合的结构基础，揭示了其识别特异性的分子奥秘，以及受体激活的精巧调控。
具体来说，当神经酰胺与FPR2结合后，会引发受体构象的一系列变化。鞘氨醇链与F110^3.37和F257^6.51的直接作用，可能导致F110^3.37侧链旋转和F257^6.51向下移动，进而与“拨动开关”W254^6.48形成π-π堆积。这个开关的拨动，又会引起保守的(I/V)^3.40P^5.50F^6.44基序的结构重排，并将信号传递到细胞内的D^3.49R^3.50(Y/C)^3.51基序和N^7.49P^7.50xxxY^7.53基序，最终导致与Gi蛋白的偶联和激活，使得受体胞内的TM6螺旋发生了约7.7 Å的外移。
这一系列发现，不仅加深了我们对神经酰胺生物学功能的理解，更重要的是，它为治疗由神经酰胺水平升高引起的肥胖、脂肪肝等代谢性疾病，提供了一个全新的潜在药物靶点——FPR2受体。
想象一下，如果能开发出一种FPR2受体的特异性拮抗剂，阻断内源性神经酰胺与其结合，就有可能“解放”脂肪细胞的产热能力，促进能量消耗，从而达到减肥和改善代谢健康的目的。研究中也确实发现，使用已知的FPR2肽类拮抗剂WRW4处理小鼠，能够类似地减弱UCP1表达和产热能力。
当然，从基础研究到临床应用还有很长的路要走。哺乳动物体内神经酰胺的种类多达数百种，而本研究主要聚焦于C16:0神经酰胺在脂肪组织中的作用。未来，研究人员还需要探索是否存在其他能够识别不同种类神经酰胺的膜受体，以及它们在不同组织和病理生理过程中的具体功能。例如，该团队的平行研究就发现，Gq蛋白偶联的神经酰胺受体CYSLTR2和P2RY6参与了动脉粥样硬化的恶化过程。
但无论如何，这项研究为我们描绘了一幅充满希望的蓝图。通过更深入地理解神经酰胺这位“双面信使”的复杂信号网络，我们有望找到更精准、更有效的策略，来对抗肥胖及其相关的代谢性疾病，守护我们的健康。
参考文献
Lin H, Ma C, Cai K, Guo L, Wang X, Lv L, Zhang C, Lin J, Zhang D, Ye C, Wang T, Huang S, Han J, Zhang Z, Gao J, Zhang M, Pu Z, Li F, Guo Y, Zhou X, Qin C, Yi F, Yu X, Kong W, Jiang C, Sun JP. Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis. Science. 2025 May;388(6746):eado4188. doi: 10.1126/science.ado4188. Epub 2025 May 1. PMID: 40080544.
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小时候胖不用管，长大后自然能瘦吗？
问：“孩子就要养得白白胖胖”是深植在不少家庭中的观念，一些家长认为小孩子正在长身体，胖点没关系，长大自然就瘦了。请问这种观念正确吗？孩子什么阶段最容易长胖？
答：国家儿童医学中心北京儿童医院临床营养科副主任技师 潘长鹭
体重管理与年龄大小无关，家长千万不要抱有“孩子长大就能瘦”“长大再减肥也不迟”的幻想，及时干预才是对孩子健康负责的关键。
国家卫生健康委发布的《儿童青少年肥胖食养指南（2024年版）》指出，儿童青少年肥胖可持续至成年期，增加多种慢性病的发病风险。有研究显示，如果不加以干预，6月龄婴儿肥胖发展为成年肥胖的概率为14%，6—7岁、10—13岁概率分别增至50％、70%，而青春期的概率则高达约80%。同时，肥胖程度越高，最终发展为成人肥胖的概率就越高。
这主要有三大原因：
不良生活方式延续。肥胖儿童常常有嗜甜食、重口味、偏食或挑食等不良饮食习惯；生活中也常有缺乏有效锻炼、作息不规律等问题。如果不加以干预，这些不健康的生活方式是不会因年龄的增长而改变的，这就导致身高虽然长了，但体重仍然超标。
脂肪细胞变大变多。脂肪细胞好比一个个“小仓库”，专门用来储存能量，它们体积越大、数量越多，就越肥胖。脂肪细胞数量在青春期左右达到“峰值”，后面基本不再增长。与体重正常的孩子相比，肥胖儿童的脂肪细胞不仅更大，而且数量更多，等到成年后自然更易肥胖，体重管理的难度也必将大大增加。
肥胖会影响长高。研究表明，肥胖女孩易出现性成熟年龄提前，男孩则相反，易出现性发育延迟，这两种情况都会影响孩子的正常生长。此外，不少肥胖儿童骨龄超前，也会导致孩子最终身高受影响。
那么，孩子什么阶段最容易发胖呢？
0—2岁的婴幼儿期。这是儿童生长发育、体重增长最快的时期，即出生后的“第一个生长高峰”，一定要注意避免过度喂养，及时科学添加辅食。
3—6岁的学龄前期。该阶段孩子咀嚼能力尚弱，容易出现挑食、偏食等饮食行为，也易有运动不足等问题。可通过绘本阅读、亲子食育等方式，积极教育引导孩子养成均衡膳食习惯。
10—18岁的青少年期。这是“第二个生长高峰”，也是肥胖高发期。孩子往往食欲大增，应保证均衡合理饮食，选择健康零食如水果、牛奶、坚果，每天坚持1小时中等强度运动，规律作息。家长们也要做好引导、监督与陪伴。
来源： 人民日报海外版