肥胖 肠道神经(大肠有神经连着吗)

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这种大脑疾病或是肠道菌群“惹得祸”

近日,在中国卒中学会第七届学术年会暨天坛国际脑血管病会议(CSA&TISC 2021)上,中国卒中学会副会长、复旦大学附属华山医院神经内科主任董强教授对新发布的《卒中后认知障碍管理专家共识2021》(简称《共识》)进行了深度解读,并宣布,由上海卒中学会发起、绿谷制药支持的“卒中后认知障碍临床管理推广项目”正式启动。

新版《共识》“新”在哪儿?

据2020年发布的《中国卒中报告》显示,中国卒中患病率为1114.8/10万,年发病率为246.8/10万,死亡率为149.49/10万。在全球范围内,中国已经成为卒中终身风险最高和疾病负担最重的国家。其中,约1/3的卒中患者会经历卒中后认知障碍(PSCI),生活质量及生存时间受到严重影响。

为进一步提高临床工作中对PSCI的重视程度,更有效地指导医师对PSCI进行规范管理,强调卒中患者的早期筛查、评估、预防及康复,规范诊治用药,综合管理卒中患者,从而提高患者的生活质量和延长生存时间,中国卒中学会血管性认知障碍分会于2021年再次组织专家讨论,在前一版本的基础上,补充新的临床实践与研究证据,并参照中国卒中学会指南制定标准与撰写规范,出版此次新的专家共识。

董强教授介绍说,与旧版相比,新版《共识》在诊断筛查流程、预防手段和治疗手段方面做了进一步更新,包括完善双向转诊体系和评估流程,制定PSCI一、二级预防策略,完善从疾病前到病后预防干预策略的各个环节等等。

“卒中后认知障碍是指在卒中事件后出现并持续到6个月时仍存在的以认知损害为特征的临床综合征,按照认知受损的严重程度,可分为卒中后认知障碍非痴呆和卒中后痴呆。与其他类型的认知障碍相比,卒中后认知障碍强调的是卒中事件本身所驱动的认知损害,其认知障碍的发生与卒中病变的特征、阿尔茨海默病病理和大脑的可塑性密切相关。研究发现,卒中后认知障碍显著增加卒中患者的死亡风险。”董强教授表示,基于此,新版《共识》在2017年版本的基础上对内容及数据进行了更新,强调卒中患者的早期筛查、评估、预防及康复,规范诊治用药,综合管理卒中患者,从而提高患者的生活质量和延长生存时间。

重塑肠道菌群平衡 可改善认知功能障碍

长期以来, 阿尔茨海默病一直被认为是一种孤立的大脑疾病,与身体的其它部位或器官没有关系,但是现在,这种观点已经开始逐渐改变。近年来,人们对胃肠道菌群的认知逐渐加深,大量的研究表明胃肠道菌群与代谢性疾病(肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪肝等)、脑血管疾病、神经精神系统疾病、肿瘤等有着密切的关系。目前研究证实,肠道菌群失衡与自闭症、抑郁症、帕金森症、阿尔茨海默病等疾病有密切联系。

因此,在治疗方案方面,《共识》部分延续了旧版的用药建议,补充了一些相关度更高的临床证据,以及明确了这些药物的适应症范围,其中基于脑肠轴机制的国产创新药物甘露特钠胶囊获得《共识》推荐。

据悉,该药物通过重塑肠道菌群平衡,抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多,减少外周及中枢炎症,降低β淀粉样蛋白沉积和Tau蛋白过度磷酸化,从而改善认知功能障碍。靶向脑-肠轴的这一独特作用机制,为深度理解九期一®临床疗效提供了重要科学依据。

董强教授对此表示,有研究认为肠道菌群的失衡是脑卒中和认知功能障碍的危险因素之一,同样也是治疗的潜在靶点。

卒中防治“上海经验”

由于我国各地区医疗水平发展不一,个体诊疗差异极大,使得临床工作者针对每个病患很难有一个标准的治疗模式,还有很多患者得不到有效治疗。

随着新版《共识》的发布与解读,由上海卒中学会发起、绿谷制药支持的“卒中后认知障碍临床管理推广项目”正式启动。该项目本着“扎根临床,资源共享”的宗旨,将通过组织广大神经科学领域医务工作者学习交流,增强其识别诊断卒中后认知障碍的能力,有利于卒中后认知障碍在全国范围内的筛查评估等多项协作性工作顺利开展,在临床实践中为卒中后认知障碍的全流程管理提供指导。

董强教授指出,卒中后认知障碍临床管理推广项目致力于推动新版《共识》进一步落地,向着国家卫健委提出的老年痴呆及认知障碍知晓率和筛查率达到双80%目标持续努力。

作为复旦大学附属华山医院神经内科主任,董强教授介绍了卒中防治领域的“上海经验”。他介绍说,基于以往十来年的卒中中心建设经验,下半年上海将公布35个记忆门诊,出台标准的记忆门诊模式和筛查工具,其中10个是示范中心,带动周边地区20多个记忆门诊,随后带动220多个社区中心,形成上海地区“市-区-社区记忆门诊”层级式的记忆门诊地图,让社会大众了解哪些医疗机构可以进行记忆障碍的筛查和诊疗,包括正常老化的记忆障碍和病理性的记忆障碍。“上海地区将率先做好示范带头作用,为其他地区开展PSCI的临床管理提供借鉴和参考,使该共识的指导意见更有效地在真实世界落地,并在临床实践中认证和反馈这些推荐意见是否合理和规范,以期不断改善PSCI的筛查和诊疗。”

来源: 光明网

肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生发展的研究进展

本文来源:中华糖尿病杂志, 2024,16(5) : 568-572.

本文作者:贾笑颜 王丽敏 袁慧娟

肥胖是一项全球范围内的公共卫生问题,近年来,我国各年龄段城乡超重/肥胖患者的患病率逐年上升,体重指数从2004年的22.7 kg/m2上升到2018年的24.4 kg/m2,肥胖率从3.1%上升到8.1%。抑郁症是一种与环境、遗传和心理因素有关的精神障碍,同时是世界范围内导致残疾的主要原因,抑郁症患者可能有自杀倾向,这也是15~29岁人群的第二大死亡原因。肥胖和抑郁之间存在双向的联系,流行病学数据表明,肥胖患者患情绪障碍的风险增加。一项纳入204 507名参与者的荟萃分析显示,在健康人群中,肥胖和抑郁之间有着非常显著的正向关联,成人中肥胖个体患抑郁症的概率比正常个体高32%,在青少年儿童中,肥胖患者患抑郁症的可能性是正常人的1.34倍,而且在非西方人群中肥胖和抑郁之间的关联更大;同时,抑郁症患者的肥胖风险增加37%,而肥胖者的抑郁风险增加了18%。一些临床前动物研究的结果已经表明,肠道菌群能够介导肥胖引起抑郁症的发生发展。有研究表明,高脂饮食喂养诱导的肥胖小鼠表现出焦虑抑郁样行为,并且伴随着小鼠的肠道微生物发生改变,使用抗生素耗竭小鼠的肠道微生物后,小鼠的焦虑抑郁样行为逆转。肥胖相关蛋白(fat mass and obesity-associated protein,FTO)基因是一种肥胖易感基因,相比于正常基因型小鼠,FTO缺失小鼠体重下降,同时这种基因缺失的小鼠抵抗慢性压力刺激诱导的焦虑抑郁样行为的能力上升,而给予经过抵抗慢性压力刺激处理的正常基因型小鼠和FTO缺失小鼠相同的抗生素处理,两组小鼠之间的焦虑抑郁行为差异缩小。这些临床前研究直接证明了肥胖-肠道菌群-抑郁之间的联系,但其机制尚未明确,本文就肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生的研究进展进行综述。

一、肥胖和肠道微生物群

早有研究表明,肠道菌群参与代谢性疾病的发生发展,尤其是肥胖和糖尿病。肥胖相关的微生物区系改变了宿主的能量获取、胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、炎症和脂肪沉积。此外,肠道微生物群可以调节新陈代谢、肥胖、动态平衡和能量平衡,以及中枢食欲和食物奖励信号,这些共同在肥胖中起着至关重要的作用。粪菌移植、肠道菌群代谢产物、益生菌、益生元等能够改变肥胖小鼠的代谢表型。肠道微生物群产生的色氨酸衍生代谢物通过控制小鼠白色脂肪细胞中miR-181家族的表达,调节能量消耗和胰岛素敏感性。肥胖小鼠表现出热痛敏感,将瘦小鼠的粪便移植给肥胖小鼠,在调节肠道菌群的同时能够改善受体小鼠疼痛的症状。这些研究表明,肠道微生物在肥胖的发生发展中起到重要作用。

二、肠道微生物群和焦虑抑郁

微生物-肠-脑轴可能存在于多种疾病中,包括帕金森病、孤独症、阿尔茨海默病、焦虑抑郁等多个领域。最根本的原因是肠道微生物群在神经系统的发育中起到重要作用,有研究证明,人类婴儿时期的肠道微生物群可能影响神经系统的发育。同时无菌小鼠模型表明,肠道微生物群会影响神经递质、突触和神经营养信号系统以及神经发生,无菌培养会导致永久性的神经系统发育缺陷。重度抑郁症患者的肠道菌群发生明显的改变,将重度抑郁症患者的肠道菌群移植到抗生素处理的小鼠体内,受体小鼠表现出抑郁的表型,并且伴随着海马神经受损和色氨酸代谢紊乱。而且,重度抑郁症患者肠道中产γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)相关的粪便拟杆菌与大脑功能呈现明显的相关性。这些研究还证明了肠道菌群与抑郁症之间的因果关系。

三、肥胖、焦虑抑郁与肠道微生物群

肥胖和抑郁具有共同的生物学机制,涉及遗传学、下丘脑-肾上腺-皮质醇轴、免疫炎症激活及能量代谢的调节因子、神经递质等方面,这些生物学途径可能以两种不相互排斥的方式发挥作用,作为共同的潜在机制影响抑郁症和肥胖症的易感性。同时,肠道微生物群在其中也起到重要作用,研究表明,高脂饮食诱导的肥胖合并焦虑抑郁小鼠的肠道微生物群的β多样性与健康小鼠存在显著差异,肥胖引起的特定肠道微生物群的变化与大脑额叶皮层及海马体的体积明显相关,而大脑额叶皮层是感知/奖赏中枢,很大程度上参与了大脑情绪的调节。而且,肥胖患者认知及记忆力下降,把肥胖患者的肠道菌群移植给抗生素耗竭小鼠,通过菌群传递,小鼠表现出逆向学习能力的下降。一项临床研究表明,为期8周的以肠道菌群组成改变为重点的营养教育可以同时改善肥胖患者的肥胖相关指标和抑郁症状评分,更进一步研究表明,母体肥胖引起的肠道菌群的变化能够影响子代的认知和社会行为缺陷,而高纤维饮食可以通过改善肠道菌群及代谢恢复子代小鼠的行为异常。这些研究充分说明,肥胖引起的肠道微生物群的变化可以改变中枢神经系统功能和大脑结构,引起行为异常及情绪障碍。

四、肥胖通过肠道菌群参与抑郁症发生发展的相关机制

1.促进神经炎症:肥胖是一种慢性轻度炎症状态,也能引起神经炎症。在一项临床研究中,大脑功能成像显示肥胖患者皮层下细胞密度增加,这与神经炎症条件下激活的小胶质细胞相关。小胶质细胞被认为是中枢神经系统的“巨噬细胞”,在免疫反应中发挥作用。有研究表明,高脂饮食诱导下丘脑小胶质细胞线粒体中解偶联蛋白-2(uncoupling protein 2,UCP2)介导的形态和功能变化。这些UCP2驱动的变化有助于小胶质细胞激活和神经炎症,最终影响对肥胖的易感性,去除小胶质细胞UCP2后可以抑制小胶质细胞活化,从而防止高脂饮食引起的肥胖。同样,小胶质细胞诱导的神经炎症的激活在抑郁症的病理生理学中起着至关重要的作用,抑制小胶质细胞的激活同样能够缓解抑郁症状。粪菌移植能够通过抑制小胶质细胞的激活改善大鼠的抑郁表型,而且在高脂饮食诱导的肥胖小鼠中,小胶质细胞的反应性激活与小鼠的社交障碍和焦虑样行为明显相关,补充益生菌或肠道共生丁酸盐可以通过调节小胶质稳态明显缓解肥胖引起的小鼠的行为异常。这些研究表明,肥胖引起的肠道菌群的变化能够通过激活小胶质细胞,引起神经炎症,从而导致抑郁症的发生。

2.色氨酸代谢:色氨酸是一种必需氨基酸,也是5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)、犬尿氨酸(kynurenine,KYN)和吲哚的前体。在一项针对健康参与者的静息状态功能磁共振成像研究中,由肠道微生物群产生的色氨酸衍生的惰性物质被证明通过作用于大脑奖赏网络中关键区域的网络指标来影响享乐性食物的摄入量,从而引起代谢性疾病的发生。这证明了色氨酸代谢与肥胖和大脑功能和信号传导的关系。在另一项大型队列研究中,肥胖患者粪便中的普氏菌/拟杆菌比率增高而色氨酸减少,通过关联肥胖患者的大脑功能磁共振,发现普氏菌/拟杆菌比率、粪便色氨酸及大脑奖赏中心(伏状核)功能两两之间都存在明显相关性。5-HT是一种能够调节情绪的神经递质,在精神系统疾病中应用广泛。5-HT参与抑郁情绪的调节离不开5-HT受体的作用,研究表明,在肥胖患者中,5-HT转运体基因(serotonin transporter gene-linked polymorphism,5-HTTLPR)的S等位基因与抑郁气质的发展相关,而L等位基因与肥胖和抑郁症的患病率增加相关。临床中改变神经递质5-HT水平的药物广泛应用于神经和精神系统疾病,而且5-HT通过抑制食欲治疗肥胖的最常见位点是5-HT(2C)受体,5-HT(2C)受体变异携带者不仅更容易肥胖,而且更容易出现焦虑抑郁等行为异常,这一点在人和小鼠中同样存在。在另一项临床研究中表示,在肠道菌群的参与下,肥胖患者的色氨酸代谢受到影响,肥胖患者血浆KYN/色氨酸比率增加,即色氨酸向KYN转化增加,而KYN可以穿过血脑屏障并通过诱导神经炎症和神经变性对大脑健康产生负面影响。而在色氨酸代谢的另一条途径——5-HT途径中,5-HT循环水平显著降低,而5-HT的下游产物5-羟吲哚乙酸水平升高。肠道微生物参与调节了这一过程。Tian等的研究表明,益生菌CCFM1025通过降低5-HT向5-羟吲哚乙酸的转化,提高循环中5-HT的含量来改善重度抑郁症。由此可见,肥胖引起的肠道菌群失调可以通过调节色氨酸代谢参与抑郁症的发生。

3.调节GABA代谢:GABA是一种重要的中枢神经系统抑制性神经递质,能够调理睡眠、缓解焦虑情绪。同时,GABA还与食欲和体重关联。有研究证实,从刺鼠相关蛋白(agouti-related protein,AgRP)神经元共同释放的GABA通过整合各种营养、激素和神经元信号来促进摄食和体重增加。通过刺激小鼠无定带GABA神经元可以在2~3 s内诱发小鼠暴饮暴食,间歇刺激可以在短时间内导致小鼠肥胖。诱导AgRP神经元中GABA的生物合成失活后,小鼠出现短暂但显著的体重改变;且出现焦虑抑郁样行为。已有学者通过粪菌移植证实了肠道菌群可以通过调节神经递质GABA的表达导致抑郁的发生。同时,高脂饮食诱导的肥胖大鼠的前额皮质中的GABA水平降低约40%,这与小鼠粪便中拟杆菌水平降低和抑郁样行为有关,拟杆菌属能够产生大量的GABA,重度抑郁症患者粪便中拟杆菌的相对丰度与抑郁症相关的大脑特征呈现负相关。而且,补充能够产生GABA的益生菌能够减少肥胖小鼠的肠系膜脂肪组织,改善肥胖小鼠的代谢表型,并能同时缓解小鼠的抑郁样行为。这些证据表明,肥胖引起的肠道菌群的失调能够影响GABA的合成,并进一步影响大脑功能,导致抑郁情绪的发生,补充产GABA的益生菌能够同时改善肥胖和抑郁情绪。

4.调节大脑胰岛素敏感性:IR是一种生理状态,其特征是外周受体对胰岛素的反应减弱,肥胖往往伴有IR,同时IR也是重度抑郁症的一个重要的危险因素,与抑郁症的严重程度密切相关。一项动物研究发现,高脂饮食诱导的肥胖小鼠抑郁表型的出现与大脑中的胰岛素敏感性下降有关,他们进一步研究发现,这些小鼠大脑发生IR的区域涉及伏状核——大脑奖励中枢的核心之一,而抗生素诱导的肠道微生物群变化可以改善大脑IR及抑郁行为,并且这些反应通过粪便移植转移到无菌小鼠身上。同样有研究表明,益生菌Lactobacillus reuteri能够改善肠道菌群、IR,改善肥胖和抑郁共病小鼠的抑郁样行为和肥胖症相关指标。这些研究表明,肥胖IR会改变控制情绪的大脑网络,通过益生菌、伪无菌小鼠等方式改变肠道菌群,能够改善大脑胰岛素反应性,对抗肥胖小鼠抑郁表型的出现。

5.调节内源性大麻素系统(endocannabinoid system,ESC):ESC负责调控人体的免疫反应、新陈代谢、记忆力、睡眠、食欲等。有研究表明,超重/肥胖患者体内的ESC改变,地中海饮食可以通过肠道微生物-ESC改善超重/肥胖患者的代谢特征。同样,肠道菌群介导的脂肪细胞中ECS合成酶N-酰基磷脂酰乙醇胺磷脂酶D的特异性缺失会诱导肥胖、葡萄糖不耐受、脂肪组织炎症和脂质代谢改变。这说明肥胖-肠道菌群-ESC之间的密切关系。将抑郁症小鼠模型的粪便移植给健康小鼠,健康小鼠体内产生内源性大麻麻素(endocannabinoid,eCB)的前体物质减少并且表现出抑郁样行为,而补充eCB的前体物质能够逆转小鼠的抑郁表型。这表明,肠道菌群对小鼠抑郁样行为的影响通过ESC来实现。棕榈酰乙醇酰胺(palmitoylethanolamide,PEA)是eCB的血清等价物,PEA可以调节食欲和厌食神经回路,既能改善肥胖小鼠的行为异常,又能改善小鼠的肥胖代谢表型。在肥胖小鼠中,给予PEA治疗可以通过增加杏仁核中多巴胺的周转和GABA水平改善高脂饮食诱导的肥胖小鼠的焦虑状态,并能通过调节线粒体功能和能量效率减少脂质积累和IR等代谢障碍。同样,PEA与人的快感缺乏有关,在人体内,肠道微生物可能通过血清及粪便PEA含量促进快感/厌食。由此可见,肠道菌群-ESC同时参与肥胖症和抑郁症的发生发展。

五、总结与展望

肥胖和抑郁作为公共卫生的两大危害,二者之间的交互关系已被大量研究证实,肥胖与大脑的各种结构和功能变化有关,而越来越多的证据正在强调肥胖对中枢神经系统功能的威胁和精神疾病的风险。同时情绪障碍带来的暴饮暴食、久坐不动等不良的饮食运动习惯也会加剧肥胖的发生。肠道菌群参与肥胖引起的抑郁已经在多方面被证实,但目前的证据大都集中在临床前研究,为充分阐明复杂的作用机制,未来仍需在实验动物及临床人群中进行干预研究,验证肥胖-肠道菌群-抑郁的相关机制。本文综述了肠道菌群介导的肥胖引起抑郁症发生发展的相关机制,为未来干预两种疾病提供了有力证据。

本文编辑:张志巍

肠道微生物:影响大脑发育,主宰情绪健康

一般认为,微生物和脑之间几乎不存在什么相互作用。可近年来有越来越多的研究显示,肠道微生物会影响宿主行为,改变它们的脑部生理活动和神经生化反应。研究人员已经发现,胃肠道疾病和精神状况,如焦虑、压抑、自闭、精神分裂、神经退行性紊乱等之间存在着关联性。德国研究人员还发现,肠道菌群会影响到大脑的免疫系统,可能还与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等脑部疾病密切相关。因此,肠道被喻为人类的“第二大脑”,寄居在我们肠道的微生物有1014万之多。人体50%的多巴胺和95%的5-羟色胺是在肠道里面合成的,人类情绪的很大一部分受肠道神经系统影响,甚至人类幸福感的体验也依赖于从肠道向上传至大脑的信息。在不久的将来,通过操控肠道微生物也许会在治疗精神-健康失调类疾病方面发挥重要作用。

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最近,《科学》杂志评选出近十年之10大科学卓见,其中就包括微生物组。人体内的微生物多达1000多种,特别是胃肠道内的微生物最为丰富,有1014万之多,约为我们身体细胞数量的5-10倍。微生物组在狭义上指的就是肠道源基因组,已知它们的基因总数超过30万个,是人体基因数量的10倍左右。

一般认为,微生物和脑之间几乎不存在什么相互作用。可近年来有越来越多的研究显示,肠道微生物会影响宿主行为,改变它们的脑部生理活动和神经生化反应。研究人员已经发现,胃肠道疾病和精神状况,如焦虑、压抑、自闭、精神分裂、神经退行性紊乱等之间存在着关联性。德国研究人员还发现,肠道菌群会影响到大脑的免疫系统,可能还与阿尔茨海默氏症、帕金森氏症等脑部疾病密切相关。因此,通过操控肠道微生物来预防和治疗某些疾病或许比直接操控基因更方便可行,肠道微生物也许会在治疗精神~健康失调类疾病如抑郁症等方面发挥重要作用。

肠道微生物会影响大脑免疫系统和脑发育

科学研究表明,人体肠道微生物是一个复杂系统,各种菌群平衡分布,相互依赖和制约,其中半数以上为中性菌群,如肠杆菌、酵母菌以及肠球菌等;约10%为恶性菌群,如葡萄球菌、幽门螺旋杆菌等;剩下大约30%是良性菌群,如乳酸菌、双歧杆菌等。中性菌帮助消化和分解残渣;良性菌可以合成人体需要的维生素并降低摄入的病原微生物感染能力;而恶性菌降解食物后生成大量硫化氢、氨、吲哚类等神经性毒害气体及物质,可导致人体精神异常压抑或者亢奋,根据个体能力强弱表现出自闭或暴力倾向。

2000年,一场洪水污染了加拿大沃克顿镇的饮用水源,将大肠杆菌、空肠弯曲杆菌等病菌带入水中,使大约2300人遭受严重的胃肠道感染,其中许多人发展成了慢性过敏性肠道综合征(IBS)。加拿大麦克马斯特大学的肠胃病专家斯蒂芬·柯林斯的研究团队发现,在患病后的8年里沃克顿镇部分人情绪焦虑、意志消沉,从而引起精神病学家展开肠道微生物对神经影响的激烈讨论和相关研究。

麦克马斯特大学另一位肠胃病专家普莱米索·伯奇科的研究团队在2011年的实验中,在不同种类的小鼠之间互相移植了肠道微生物组,结果发现一种小鼠的行为特征与其微生物组是相伴相随的。较内向的小鼠携带了更富冒险精神的小鼠的微生物组后,会表现出更多的探索性行为。伯奇科说:“微生物组真能驱动宿主的行为类型,表现出明显不同的行为。”他们在一份尚未发表的研究中指出,把那些罹患IBS并有焦虑症状的人的粪便中微生物提取出来,移植到小鼠体内,小鼠也会出现类似的焦虑行为,而移植健康人的粪便细菌则没有这种情况。

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所的免疫学家斯文·皮特森和神经学家罗彻利·迪亚兹·海杰茨也通过实验证明,与携带自然微生物的小鼠相比,无菌鼠表现出的焦虑行为更少。皮特森说,微生物的代谢产物会影响成年小鼠血脑屏障的基本生理活动。肠道微生物把复杂的碳水化合物分解成短链脂肪酸,同时伴随着一系列效应:比如脂肪酸丁酸盐,会通过强化细胞间的连接来加固血脑屏障。

德国弗赖堡大学医学院也发布新闻公报说,研究人员首次在动物试验中发现,实验鼠肠道细菌可控制大脑内小胶质细胞的成熟过程及其功能。小胶质细胞具有修复受损脑组织的特殊功能,被称为“脑内医生”。多项研究表明,小胶质细胞在帕金森氏症及阿尔茨海默氏症等疾病中扮演重要角色。

研究人员发现,在肠道菌群分解膳食纤维、奶制品等食品时,会产生一种短链脂肪酸。这种脂肪酸会作为信使物质,通过血液循环到达大脑,帮助小胶质细胞快速有效地应对炎症反应。试验表明,肠道菌群会影响小胶质细胞的生长,这体现出均衡膳食对大脑健康的重要性。

去年10月,在美国神经科学协会2015年度会议上,爱尔兰科克大学神经科学家约翰·克莱恩和同事提交了他们对髓鞘形成的研究表明,髓鞘的形成也受肠道微生物的影响,至少某些特殊脑区会受其影响。克莱恩一直在推广“肠—脑轴心”的观点,他说,血脑屏障调控、神经形成、小胶质神经细胞活动、脑和脊髓中的类免疫细胞方面的研究过程,现在都显示着是由微生物调控的。

肠道微生物可能主宰心情好坏,或致儿童自闭症和孤独症

事实上,人体肠道还可能影响着人的心情和心理健康。美国哥伦比亚大学教授迈克·格尔森将肠道比喻为人类的“第二大脑”,他在《科学美国人》杂志上发表文章认为,控制人类以及某些哺乳动物情感的五羟色胺、多巴胺以及多种让人情绪愉快的激素,95%是在肠道里面合成的。格尔森还强调,情绪的很大一部分受肠道神经系统影响,例如“忐忑不安”就是肠道对生理压力或紧张的提示信号,甚至人类幸福感的体验也依赖于从肠道向上传至大脑的信息。

最近的研究也表明,肠道微生物能直接改变神经递质浓度,让它们能与神经元沟通。去年,加利福尼亚大学洛杉矶分校的生物学家伊莲妮·肖发表了她们的研究,检验某些肠道微生物的代谢产物是怎样促进结肠内壁细胞产生羟色胺。在小鼠体内,周边细胞贡献的羟色胺占60%,而在人体内,这一比例超过90%。肖的团队还发现无菌鼠血液中的羟色胺浓度明显降低,如果向无菌鼠肠道引入芽孢细菌(由梭状芽胞杆菌控制,能分解短链脂肪酸),它们的羟色胺血液浓度还能恢复正常。反过来,如果给带有自然菌群的小鼠使用抗生素,它们产生的羟色胺浓度会降低。有趣的是,一些抗抑郁药物发挥效用靠的就是增加神经连接处的羟色胺。

美国北卡罗来纳大学教堂山分校医学院的神经科学家丽贝卡·耐克迈耶及同事正在进行一项最新的婴儿脑发育研究中,在扫描婴儿脑区时,杏仁核和前额叶皮层这两个脑区都受微生物群的影响。孩子们的饮食习惯、家庭生活及其他环境因素,都会影响他们的微生物组和神经系统发育。

哥拉什医学院胃肠病营养与研究中心的一项研究也发现,当人体肠道菌群里的一种芽孢杆菌数量占优势时,会分泌神经毒素,造成腹泻或对神经的侵害,儿童自闭症与此有直接关系。

美国学者博尔特则认为,孤独症可能是由于长期亚急性破伤风梭菌(致病性梭状芽孢杆菌的一种)感染所致,胃肠道感染这种病菌后,抑制了神经递质的释放,从而引起了孤独症的各种行为表现。最新一项研究也发现,一种肠道微生物的代谢产物—丙酸,可引起大鼠患孤独症。这些发现都提示了孤独症患者的肠道菌群发生了改变,特别是梭状芽孢杆菌类。

未来有望靠调控肠道菌群来治疗精神-健康失调类疾病

很明显,肠道微生物菌群的合理分工影响着我们的生理和心理健康,越来越多的研究证实,肠道微生物与抑郁、肥胖、糖尿病、大肠癌、心脑血管疾病等多种疾病有关,肠道微生物还可能通过肠-脑轴影响我们的脑行为,甚至心理状态。目前,尽管调节肠道菌群的益生菌主要被用于各种消化道疾病的治疗及健康饮食,但有益微生物对抑郁、焦虑等情绪的改善正日益受到重视,通过操纵微生物来预防和治疗一些疾病的研究已展开。

2015年,美国宾夕法尼亚大学神经学家特蕾西·贝尔发表了她的研究,在实验中贝尔给怀孕母鼠一些压力刺激,结果发现母鼠产道的乳酸菌数量明显降低。产道菌是其后代小鼠肠道微生物的主要来源。贝尔还发现,微生物有可能影响小鼠的神经发育,尤其是对雄性小鼠。贝尔还指出,如果给剖腹产小鼠饲喂有压力的母鼠阴道微生物,它们的神经发育会大致模仿受压力影响的母鼠。现正进行另一项研究,看是否能用无压力母鼠的产道菌来治疗有压力母鼠生出的小鼠。

美国纽约大学医学院微生物学家玛丽娅·多明戈斯·贝罗的研究对象是剖宫产婴儿,她用取自婴儿母亲产道的纱布擦洗他们的嘴和皮肤,并观察擦洗后对婴儿有什么影响,是否能像通过产道出生的婴儿那样发展出微生物群。

麻省理工《科技创业》网近日报道了一个不同寻常的移植案例,一位患有艰难梭菌感染的女患者生命垂危,科学家从患者健康丈夫的肠道中提取了部分微生物,并注射到患者肠道中,结果这位患者奇迹般痊愈了。

通过益生菌促进肠道菌群的平衡,抑制梭状芽孢杆菌的生长,减少有害菌产生的有毒物质,也将是未来治疗孤独症的有效替代手段之一。多伦多大学营养科学学院研究人员饶等研究发现,补充益生菌乳酸杆菌可减轻慢性疲劳综合征患者的焦虑情绪。

目前,利用人体肠道微生物来治疗精神—健康失调类疾病这一新兴领域,正得到许多支持和发展。在过去两年中,美国国家精神卫生研究所就资助了7项试验型研究,每项都达到100万美元,以检验科学家提出的“微生物组—肠—脑轴心”。在欧洲,MyNewGut计划的实施让这类研究更有价值,比如开发合理的饮食搭配,缓解与脑有关的机体失调。

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缺膳食纤维,肠道菌群会饿死

都说膳食纤维重要,但很多人觉得少吃点也无所谓。发表在最新一期《自然》杂志上的美国斯坦福大学一个研究会告诉你后果有多严重:肠道菌群会被活活“饿死”。

斯坦福大学微生物学和免疫学系的贾斯汀·舍恩博格和他的研究团队通过小鼠实验发现,有着人类肠道菌群的小鼠如果饮食中缺乏膳食纤维,其肠道菌群中微生物的多样性会显著下降,极易引发相关疾病。如果连续四代都是如此,即便改回富含膳食纤维的饮食也无法恢复菌群的原本状态。

此前就有研究人员发现,如今依然以狩猎和采集为生和那些保持着农业社会生活方式的人,肠道菌群的多样性要高于那些生活在工业化社会中的人。后者饮食中膳食纤维的缺乏被认为是造成这种差异的一种可能。

可供菌群使用的碳水化合物存在于膳食纤维中,也是肠道微生物的主要能量来源。研究人员给年纪较小的小鼠种植了人类肠道微生物,来确定减少碳水化合物对其造成的影响。他们发现在一代中,摄入碳水化合物含量低的小鼠肠道菌群的变化还可通过改变饮食结构的方式得以逆转。但如果连续四代都摄入缺乏碳水化合物的食物,肠道菌群的多样性将不断降低,在这种情况下,只有移植失去的微生物群体加上摄入富含可供菌群使用的碳水化合物才能恢复肠道菌群的多样性。 (敏稳)

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