基因突变导致肥胖症？沪科研团队就关键药靶获重大突破
刘思江 科技日报记者 王春
（文中两处Ca2 ，其中2 上标）
人源黑皮质素受体4（MC4R）基因的某些突变，被认为是导致肥胖症的重要原因之一，但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。4月24日凌晨，上海科技大学iHuman研究所在国际著名学术期刊《科学》上在线发表了有关MC4R的最新突破性研究成果，研究解析了MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构，并发现Ca2 （钙离子）有助于稳定受体-候选药物复合物，对针对此受体开发肥胖药物具有重要参考价值。
肥胖症药物靶点——人源黑皮质素受体4 采访对象供图
世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。
MC4R是肥胖症治疗的重要靶点，主要在我们的下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。此次论文的第一作者——上科大Stevens课题组博士研究生于静介绍，学界针对肥胖症的药物研究已经有很多年了，目前也有很多针对MC4R的候选药物，但其中一些因副作用终止于临床实验，截至目前，并没有针对该靶点治疗肥胖症的药物上市。
通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，研究团队最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构，并观察到功能性钙离子与GPCR的结合模式，发现钙离子有助于稳定受体-候选药物复合物。“MC4R的结构解析让我们清楚的看到受体和配体的相互作用的模式，为接下来的候选药物改造，新药物的研发提供了一个可靠的基础。”于静说。
“MC4R 是一个神秘而有趣的蛋白分子，还有许多未被发现的故事。MC4R-SHU9119-Ca2 复合结构让我们第一次揭下了MC4R的神秘面纱。我们将对其活化状态的结构，与G蛋白、其它蛋白之间的相互作用，以及同源/异源二聚体形成等方面进一步研究。”
上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文也表示，MC4R的结构极大地促进了我们对黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，对于有肥胖症遗传倾向的人而言这些信息尤其重要。赵素文透露，接下来将与拥有肥胖症丰富临床研究的瑞金医院合作，展开进一步研究。
“破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。”上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰教授评论道，“在上科大浓郁的学术氛围和‘立志、成才、报国、裕民’育人理念的激励下，iHuman研究所在过去三个月内持续发力，已连续发表了三篇顶级研究成果，首次实现了Cell、Nature和Science‘大满贯’。”
为什么肥胖的人，血压和血糖都会升高？本文告诉你真正的原因
朋友小刚跟华子诉苦，说他刚刚体检完，结果血压也高，血糖也高，问华子怎么办。华子看着他二百多斤的身躯，告诉他真的应该减肥了。高血压与高血糖有一个共同的“土壤”，叫做“胰岛素抵抗”，而肥胖正是根源。
一、肥胖同时影响血压和血糖1、血糖超标的人血压多半也会高：在血糖超标的人群中（包括确诊为糖尿病或是糖耐量受损者），超过一半人同时血压也超标。在高血压和高血糖同时作用下，这类患者的血管病变，以及器官损害进展速度更快，也更严重。
2、发生“双高”的多为肥胖者：在发生血压、血糖“双高”的患者中，肥胖者占了大多数。事实上，即使没有发生高血压，肥胖者的血压也会高于非肥胖者。
二、“胰岛素抵抗”是病根对于这种现象，医学专家们做了大量的观察试验，结果发现这一类人群中，血中的胰岛素水平高于正常人，造成血压和血糖双高的共同病根，是“胰岛素抵抗”。
1、什么是“胰岛素抵抗”：胰腺分泌的胰岛素控制着人体中糖、脂肪、蛋白质等营养物质的代谢，可以把剩余营养转化为脂肪储存起来。当组织细胞对胰岛素的敏感性下降时，人体就要分泌出更多的胰岛素才能进行正常的代谢。这种现象，就称为“胰岛素抵抗”。
2、为什么会发生“胰岛素抵抗”：遗传、疾病与肥胖都可以引起“胰岛素抵抗”，其中肥胖是最大的原因，尤其是腹部脂肪堆积的中心性肥胖。肥胖会造成游离的脂肪酸增多，反馈给大脑“脂肪过多”的信息，大脑就会降低组织细胞对胰岛素的敏感性，以减少营养物质转化为脂肪。
可是血中的无法正常转化成脂肪的营养物质又会刺激胰腺分泌更多的胰岛素，超量的胰岛素把血糖合成脂肪后，又使得血糖降得过低，增加了人进食的欲望，结果就形成了恶性循环。本意是想减少人体脂肪合成的“胰岛素抵抗”，反而成为了人体发胖的祸首。
3、“胰岛素抵抗”的后果：胰腺会过度分泌胰岛素，引起高胰岛素血症。引起交感神经兴奋造成心率加快；引起远端小动脉收缩造成血流阻力增加；会促进肾小管对钠的重吸收增多，造成水钠潴留；会促使钙离子进入血管平滑肌细胞，使之兴奋收缩，所有的一切都会导致一个后果，就是血压上升。
而胰腺分泌胰岛素的能力有限，当发生持续的“胰岛素抵抗”后，胰腺在高负荷的工作状态下就会“累垮”，逐渐丧失分泌胰岛素的功能，人体内的血糖就会急剧上升，引起糖尿病。
三、如何应对“胰岛素抵抗”当人出现“将军肚”之后，无论血压与血糖是否正常，“胰岛素抵抗”都已经发生了，只是在于程度的不同。所以要趁着血压受影响不大，胰腺还没被“累垮”的时候，积极应对，消除“胰岛素抵抗”。
1、控制体重：对于肥胖者，降低体重是预防疾病最有效的方式。标准的体重指数（BMI）应当在20~24之间，对于超胖者如果达到24以下较困难，可以控制在27以下。
体重指数（BMI）的计算方法：体重的公斤数，除以身高米数的平方。
2、增加运动量：建议有氧运动与力量锻炼同时进行，每天进行30分钟至1小时的中度强度有氧运动，不仅可以促进脂肪代谢，减轻体重，还可以增加组织细胞对胰岛素的敏感性，是对抗“胰岛素抵抗”最有效的方式。而力量锻炼可以促进肌肉增长，肌肉是“吃糖大户”，即使在休息状态，肌肉组织也在消耗大量血糖。
快步走是简单可行，安全有效的有氧运动。如果所处地区环境污染不大，建议户外运动，大步快速行走，身体出汗以略有潮湿感为宜。如果外界环境不适合运动，也可以室内跑步机练习，每次运动30分钟至1小时。力量锻炼可以做平板支撑、深蹲、俯卧撑等运动，注意量力而行，避免受伤。
3、调整饮食：控制盐摄入每天在3~6克之间，脂肪摄入每天不超过25克。可以多食蔬菜、杂粮、粗粮、水果等食物，其中富含纤维素，既能产生饱腹感，又可以减少热量摄入，还可以在肠道中吸附脂肪和胆固醇减少吸收，降低血压及血糖。
运动量大的人，可以多食用优质蛋白，如瘦肉、鱼类、豆类等，以补充运动中身体蛋白的损耗。肾功能没问题的人，可以多食用含钾高的蔬菜，或是食用含钾的低钠盐，钾离子可以对抗钠的升压作用，帮助降低血压。
4、调整心态：愤怒、忧郁、紧张、焦虑等心理状态会使人处于“应激状态”，造成交感神经张力增加，使腺体分泌增强，使人易于饥饿，从而进食更多的食物造成肥胖，有个名词叫做“压力性肥胖”说的就是这种现象。交感神经张力增加，还会使心率增加，外周小动脉收缩，血压升高。
所以多与人交流、进行户外活动，或是听音乐，调整自己的心态，保持乐观，会帮助自己更好地控制血压和血糖。
综上所述，肥胖的人一定要尽早的减肥，才能更好地预防疾病。当然了，如果已经确诊为高血压和糖尿病，而且通过增加运动、调整饮食都无法控制时，就需要尽早寻求医生的帮助了。要注意的是，如果需要用药，一定要在医生的指导下才能安全使用。我是药师华子，欢迎关注我，获得更多的健康知识。
你的胖可能是天生的！《科学》杂志发表上科大关于肥胖症药物靶点的最新成果
肥胖症药物靶点——人源黑皮质素受体4（本图由Yekaterina Kadyshevskaya设计绘制）
上海科技大学iHuman研究所在肥胖症药物靶点研究上获重要突破，首次解析人源黑皮质素受体4（Melanocortin-4 Receptor，MC4R）与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。该成果于今日凌晨发表于学术期刊《Science》。
上海科技大学Stevens课题组博士研究生于静为文章的第一作者，iHuman研究所创始所长Raymond C. Stevens和密歇根大学Roger D. Cone教授为共同通讯作者，上海科技大学是第一完成单位。
世界卫生组织报告显示，全球肥胖症患者自1975年以来已几乎增加了三倍。我国成人和儿童肥胖率以及因肥胖导致的经济成本上升非常显著。同时，肥胖症也增加了其它并发症的患病风险，如二型糖尿病、心血管疾病等的患病风险。
中国儿童肥胖患病率在近10年的增长最快。
黑皮质素受体4（MC4R）主要在下丘脑中表达，参与控制食物摄取，能量消耗，体重维持等。实验和临床证据也表明，MC4R是肥胖症治疗的重要靶点。但针对MC4R结构与功能的研究及药物研发一直充满挑战。
通过与密歇根大学Roger Cone实验室以及南加州大学合作者的共同努力，于静研究团队最终解析了人源MC4R与环形多肽配体SHU9119复合物2.8埃分辨率的晶体结构。
研究团队发现钙离子（Ca2 ）结合在MC4R正构结合口袋中，同时与受体及候选药物形成相互作用，这也是首次观察到功能性Ca2 与GPCR的结合模式。同时，他们发现钙离子有助于稳定受体-候选药物复合物，并使内源性激动剂α-黑素细胞刺激激素（α-melanocyte stimulating hormone, α-MSH）的亲和力和效力分别提高了37倍和600倍，但钙离子对内源性拮抗剂刺鼠相关蛋白却无类似的作用效果。
“我们所得到的信息对于有肥胖症遗传倾向的人群而言尤其重要。”上海科技大学iHuman研究所PI/生命科学与技术学院助理教授赵素文表示，目前在肥胖人群中，MC4R是突变最多的基因，解析其结构极大地促进了对于黑皮质素信号机制的理解，有助于针对这一受体设计抗肥胖症药物，
上海科技大学iHuman研究所执行所长刘志杰教授评论道："破解MC4R的三维精细结构是Stevens实验室聚焦人体代谢类疾病研究的又一项重要成果。在上科大浓郁的学术氛围和“立志、成才、报国、裕民”育人理念的激励下，iHuman研究所在过去三个月内持续发力，已连续发表了三篇顶级研究成果，首次实现了Cell、Nature和Science‘大满贯’”。