玛仕度肽能否成为肥胖治疗领域的明日之星？
光明网讯近日，国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网公示显示，信达生物与礼来制药合作开发的创新药物玛仕度肽的上市申请已获受理。这款药物作为全球首个申报上市的GLP-1R/GCGR双重激动剂，拟用于成人肥胖或超重患者的长期体重控制。
玛仕度肽是一种创新的胰高血糖素样肽-1受体（GLP-1R）和胰高血糖素受体（GCGR）双重激动剂。它通过同时激动GLP-1R和GCGR两个靶点，实现了减重和降糖的双重效果。这一独特的双重作用机制使得玛仕度肽在临床试验中展现出了显著的优势。
根据此前公布的研究数据，玛仕度肽在中国超重或肥胖受试者中的III期临床研究GLORY-1中取得了令人瞩目的成果。研究结果显示，玛仕度肽4mg组和6mg组受试者的体重以及多项心血管代谢指标均显著优于安慰剂组。同时，该药物在治疗期间表现出了良好的安全性，与既往临床研究一致，未发现新的安全性信号。
肥胖已成为全球范围内的重大公共卫生问题，对人们的健康造成了巨大的威胁。随着生活方式的改变和饮食结构的调整，肥胖人群的数量不断上升，肥胖相关的疾病如糖尿病、高血压、心血管疾病等也呈现出年轻化的趋势。因此，研发安全有效的减肥药物对于改善人们的健康状况具有重要意义。
目前，全球范围内对GLP-1药物的研发竞争日益激烈。诺和诺德和礼来等跨国药企已经在该领域取得了显著的进展，并投入巨资扩大产能以满足市场需求。在中国市场，随着肥胖问题的日益严重，对安全有效的减肥药物的需求也日益迫切。玛仕度肽的上市申请受理无疑为中国肥胖治疗领域注入了新的活力。
当地时间2月6日，礼来公布的2023年财报显示，其GLP-1药物Tirzepatide的减重版Zepbound销售额1.76亿美元，而该药于2023年11月8日才在美国获批用于减重。不到两个月的时间，已经销售近2亿美元。
针对产能，礼来在2023年底曾宣布在位于北卡罗来纳州的工厂投资4.5亿美元，为包括GLP-1药物在内的产品提供额外的药物填充、设备组装和包装能力。在财报中，礼来也特别提及GLP-1药物的产能问题：公司将继续执行生产扩张计划，但考虑到强劲的需求以及全面投入生产所需的时间，预计2024年其糖尿病和减重药物的需求将超过供应 2023年财报显示，诺和诺德的GLP-1药物司美格鲁肽减重版Wegovy收入为约合326亿人民币，同比增长407%，在全球GLP-1赛道遥遥领先。诺和诺德高管特别强调，仅2023年，公司就宣布投资总额超过750亿丹麦克朗，用于扩大在全球的生产基地。这些项目的建设正在进行中，每周7天、每天24小时努力运营现有设施。
当地时间2月5日，诺和诺德宣布，大股东诺和控股将以115亿美元全现金交易收购美国制药公司康泰伦特（Catalent），加上承担的债务，这笔收购案的总价值达到165亿美元。这次收购让诺和诺德获得康泰伦特旗下的三个灌装工厂，这将有助于提高包括GLP-1减肥药Wegovy在内的产能。
国内来看，目前获批的GLP-1减重药包括华东医药（000963）的利拉鲁肽、仁会生物的贝那鲁肽。相比较诺和诺德以及礼来的长效GLP-1减肥药，一周一次，这两款药物分别需要一天一次、一天三次。GLP-1药物属于带有消费属性的药品，使用剂次在一定程度上影响减肥人群的选择。
事实上，全球及国内减肥药物市场想象空间巨大。据中信证券测算，中国GLP-1受体激动剂类减重药的市场规模预计在2030年达到383亿元左右，其中在肥胖人群中的市场规模约255亿元，在超重人群的市场规模约129亿元。
信达生物表示，玛仕度肽是全球临床研发进度最快的GLP-1R/GCGR双激动剂，GLORY-1作为玛仕度肽减重适应症的首个关键临床研究，在进一步证明玛仕度肽疗效和安全性的同时，将为中国超重和肥胖人群的减重临床研究领域提供大样本量、高质量、具有里程碑意义的临床证据。（张梦凡）
来源： 光明网
肥胖群体如何降食欲？中外学者最新研究有助于设计新型减肥药
肥胖目前已成为世界性的严重公共健康问题，全球每年有数以百万计的人死于与肥胖相关的疾病，如糖尿病、心血管疾病等。如何安全、有效地使用药物帮助肥胖群体，已成为科学家的攻克方向之一。
澎湃新闻（www.thepaper.cn）从中国科学院上海药物研究所获悉，该所吴蓓丽课题组近日在抗肥胖药物靶点的结构和功能研究方面取得重要进展，首次测定了神经肽Y（NPY）受体Y1R分别与两种抑制剂结合的高分辨率三维结构，揭示了该受体与多种药物分子的相互作用机制，为治疗肥胖和糖尿病等疾病的药物研发提供了重要的依据。
相关成果于北京时间4月19日凌晨在国际顶级学术期刊《自然》（Nature）上在线发表，论文的通讯作者为吴蓓丽研究员、德国莱比锡大学Annette G. Beck-Sickinger教授和德国雷根斯堡大学Max Keller博士。
神经肽Y是最重要的神经肽类物质之一，在细胞内通过与其受体结合调节食物摄取、能量平衡和血管收缩等重要生理功能。而神经肽Y的受体属于G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor, GPCR）的视紫红质家族，G蛋白偶联受体是人体内最大的膜受体蛋白家族，参与调控人体内几乎所有生理活动，目前上市药物中有超过40%以GPCR为作用靶点。
吴蓓丽等人从让肥胖群体“少吃点”这个方向入手。在人体内，神经肽Y受体包括Y1R、Y2R、Y4R和Y5R等四种亚型。其中，神经肽Y调节食物摄取、成为人体内最有效的刺激食欲的物质，主要是通过激活受体亚型之一Y1R来行使这一功能。
因此，Y1R是研发抵抗肥胖和糖尿病药物的重要靶点。不过，由于Y1R的配体存在选择性差、脑屏障穿透能力差和口服生物利用率低等问题，至今尚无靶向Y1R的药物成功上市。
此次，吴蓓丽课题组联手国际团队，成功测定了Y1R分别与小分子抑制剂UR-MK299和BMS-193885结合的复合物晶体结构，在原子水平上阐明了Y1R与这两种抑制剂的精细结合模式，为靶向该受体的药物设计提供了高精度的结构模板。
基于Y1R与抑制剂的结合模式，研究人员设计了一系列Y1R氨基酸突变体，并检测这些突变体与多种抑制剂的结合能力及其对于不同抑制剂的抑制活性和受体活化的影响，揭示了Y1R对不同类型药物分子的特异性识别机制和不同神经肽Y受体对配体的选择性机制。
在测定Y1R三维结构的基础上，研究团队综合运用氨基酸互补突变、细胞信号转导、核磁共振、计算机分子对接模拟、光交联和质谱等多种技术手段，研究Y1R与其天然配体神经肽Y的相互作用模式，并探索神经肽Y与Y1R结合时的结构变化。
基于上述实验结果，研究团队搭建了Y1R与神经肽Y结合的复合物模型，阐明了Y1R与其天然配体的结合模式。研究团队首次发现了与受体选择性密切相关的神经肽Y的N端区域在Y1R受体中的结合位点，极大促进了对于神经肽Y受体细胞信号识别机制的深入理解，对于设计高特异性的新型药物具有十分重要的指导意义。
吴蓓丽表示，“服用减肥药物通常伴随着神经和心血管系统的损伤，导致诸如失眠、焦虑、高血压、心悸等副作用，我们的研究阐明了Y1R与不同类型配体的精细作用机制，将有助于人们设计出药效更强、副作用更低的新型减肥药物，对于糖尿病和心血管疾病等人体重大疾病的治疗也具有十分重要的意义。”
值得注意的是，这是吴蓓丽课题组近年来在《自然》、《科学》（Science）这样的顶级学术期刊上主导发表的第七篇论文。吴蓓丽于2006年获清华大学生物物理专业博士学位，2007年至2011年在美国Scripps研究所进行博士后工作。2011年回国加入中国科学院上海药物研究所，并于同年入选中国科学院“百人计划”。现任中科院上海药物所研究员、课题组长。
2011年回国以来，吴蓓丽带领课题组长期从事G蛋白偶联受体结构生物学的研究工作。近年来先后测定了趋化因子受体CCR5、嘌呤能受体P2Y12R、P2Y1R和胰高血糖素受体GCGR全长蛋白与不同配体结合的多个复合物结构，为针对艾滋病、血栓和糖尿病等人体重大疾病的药物研发提供了新的线索。
礼来：替尔泊肽将肥胖成人患二型糖尿病风险降低94%，体重下降近23%
当地时间8月20日，美国礼来公司在官网发布消息称，旗下明星GLP-1药物替尔泊肽将患有糖尿病前期和肥胖或超重的成年人进展为二型糖尿病的风险显著降低94%。
上述数据来自SURMOUNT-1研究的积极顶线结果，该研究在1032名患有糖尿病前期和肥胖或超重的成人中评估替尔泊肽（包括减重版Zepbound和降糖版Mounjaro）的效果。此次研究的治疗期长达三年，持续了176周，加上17周的停药期，共计193周。礼来称，针对成年糖尿病前期患者进行为期176周的 SURMOUNT-1 三期研究是替尔泊肽迄今为止完成时间最长的试验。
除了降低二型糖尿病的进展风险，最新的研究结果还显示，替尔泊肽可以在整个治疗期间带来体重的持续减轻，在患有糖尿病前期、肥胖或超重的成人中，服用15mg剂量的成人体重平均下降22.9%，而安慰剂组的体重平均下降2.1%。（澎湃新闻记者 李潇潇）