肥胖——增加罹患急性髓系白血病危险
作者：蒋艳 青海大学附属医院
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导读
随着经济水平的提高，肥胖越来越普遍，而肥胖引起的一系列健康问题也越来越受大众关注，你可能只知道它与高血压、冠心病、糖尿病等“富贵病”密切相关，你可能也知道它是许多实体肿瘤发生的危险因素，但是你知道它与急性髓系白血病（AML，acute myelogenous leukemia）的发生也关系密切吗？
AML是造血组织恶性克隆性疾病，其发病凶险，病死率较高，目前大家所知晓的最常见的致病的四种环境因素分别是：大剂量辐射暴露，慢性大剂量苯暴露，慢性烟草吸入及损伤DNA的一些化疗药物使用，但是有研究发现肥胖也是一项可使AML发生危险度增加的内在危险因素，无论是男性还是女性，体重指数升高，AML危险度升高，尤其是在急性早幼粒细胞白血病患者中更为明显。
AML的发生大多数与表观遗传学异常、异常DNA甲基化有关，而环境因素可改变表观遗传学畸变，导致肿瘤发生，越来越多证据表明环境因素可以增加癌症的风险和肿瘤的发生。前期大量研究已证实DNA甲基化是AML的标志性特征和早期事件，可能会促进AML的发生和发展。
我们知道过量摄入饱和脂肪酸会导致肥胖的发生，饱和脂肪酸可诱导炎症的发生，而这是癌症发生的关键因素。那肥胖到底是怎么导致急性髓系白血病发生的呢？
首先我们需了解这样一个重要的物质，脂肪酸结合蛋白（FABP），它是高度保守的胞质细胞内受体，可以可逆地结合疏水性配体，例如饱和和不饱和脂肪酸，从而协调脂质在细胞中的运输和反应。在FABP的9个家族成员中，FABP4代表最有特色的代谢生物标志物，并且与脂肪量关系最为密切，它在肥胖患者的脂肪细胞或者巨噬细胞中高表达，并且FABP4在癌细胞中的表达水平也较高，它的上调可促进肿瘤的生长。在肥胖症中，过多的热量摄入会导致过量的FABP4产生和随后的DNA高甲基化，从而导致肿瘤抑癌基因的表观遗传沉默，助长白血病的快速生长。
来自梅奥诊所的动物试验研究发现，携带白血病细胞的肥胖小鼠较瘦的小鼠寿命更短。研究者接下来分析了49名AML和正常细胞遗传学的老年患者（年龄≥60）。他们观察到肥胖AML患者的中位生存期有缩短的趋势，这些发现支持了肥胖促进白血病细胞增殖并增加白血病死亡风险的说法。另外，他们还发现是FABP4的增加促进了AML细胞的增殖。
饮食诱发的肥胖是增加AML进展的高危因素，而FABP4在肥胖与侵袭性AML之间建立了桥梁。FABP4及其下游IL-6/STAT3/DNMT1信号通路是肥胖促进AML的重要媒介。在Yan F的研究中发现肥胖小鼠中Fabp4的过量表达促进了AML细胞的增殖，其速率明显高于对照组，而对于有Fabp4遗传缺陷的小鼠，AML细胞的扩增速度明显减弱。他们的动物实验结果表明FABP4是调节AML细胞分化增殖的一类重要分子。此外，他们还发现白血病细胞高表达FABP4，FABP4蛋白可上调IL-6，然后增加STAT3磷酸化和DNMT1反式激活，而当STAT3和IL-6功能障碍时可抑制依赖DNMT1的DNA甲基化，并减弱FABP4对DNA甲基化的活性。由此可见，饮食摄入导致的肥胖，会导致FABP4表达量增加，再通过FABP4/IL-6/STAT3/DNMT1信号通路启动DNA甲基化程序，从而促进AML细胞增殖。
而Mazzarella Luca在他的研究中发现对于肥胖AML患者FLT3突变的可能性更高，这些结果加强了肥胖作为髓系白血病特别是急性早幼粒细胞白血病的真正危险因素的证据。FLT3突变和多不饱和脂肪酸代谢可能在肥胖相关的白血病发生中起到非常重要的作用，而先前研究中未被重视。
Psaltopoulou Theodora最近发表在国际癌症杂志上的meta分析结果表明，肥胖还可增加霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、慢性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病及多发性骨髓瘤患病风险。目前关于肥胖引起血液系统肿瘤的研究甚多，但是具体机制还需进一步研究和探索。
参考文献：
1. Yan F , Shen N , Pang J X , et al. Fatty acid binding protein FABP4 mechanistically links obesity with aggressive AML by enhancing aberrant DNA methylation in AML cells[J]. Leukemia, 2016. 31(6): 1434–1442.
2.Mazzarella Luca,Botteri Edoardo,Matthews Anthony et al. Obesity is a risk factor for acute promyelocytic leukemia: evidence from population and cross-sectional studies studies and correlation with flt3 mutations and polyunsaturated fatty acid metabolism.[J] .Haematologica, 2019.
3.Psaltopoulou Theodora,Sergentanis Theodoros N,Ntanasis-Stathopoulos Ioannis et al. Anthropometric characteristics, physical activity and risk of hematological malignancies: A systematic review and meta-analysis of cohort studies.[J] .Int. J. Cancer, 2019, 145（2）: 347-359.
巨大儿长大后更容易肥胖吗 | 科普时间
医学上将出生体重超过4000克的新生儿叫作巨大儿。巨大儿通常与母亲的身体素质有关，例如合并妊娠糖尿病、孕前肥胖、孕期体重增长过度或者存在孕期代谢和内分泌变化异常等因素。
01
巨大儿是否等同于肥胖儿
从体内脂肪组织多少看，大部分的巨大儿出生时就是肥胖儿，但也有少数例外，如个头（身长）大的新生儿，虽然体重超过4000克，但因为体重中骨骼和肌肉比例高，脂肪并不多，不是肥胖儿。
相反，这类巨大儿因其良好的骨骼和肌肉更有利于生长发育、降低日后肥胖发生风险。
02
巨大儿日后易肥胖的原因
肥胖与脂肪细胞的数目与大小密切相关。胎儿期的最后三个月是脂肪细胞急剧增加的时期，巨大儿在出生时体内的脂肪细胞数就比正常新生儿多出1～2倍。
在随后的婴儿期和青春发育期等脂肪细胞急剧增加的时期，本来就很多的脂肪细胞数进一步增加，这些增加的脂肪细胞数将会伴随其终生。
儿童长胖主要是受脂肪细胞数量增加的影响；成人变胖则是体内存储的脂肪越来越多，导致脂肪细胞体积变大的结果。所以，巨大儿无论在儿童青少年期还是成年后都更容易发生肥胖，而且减肥也要更加困难。
知识扩展
人是怎么变胖的
人变胖主要是由于脂肪细胞数量的增多和/或体积增大。体积增大在任何时候都可以发生，但数量增多主要集中在胎儿末期、婴儿期、5～7岁脂肪重聚期和青春期。青春期后脂肪细胞数量就基本固定了，因此成年变胖是脂肪细胞体积变大的结果。
儿童变胖与成人变胖的区别
成年后脂肪细胞不再增多，成人变胖是因为脂肪细胞变大。儿童长胖主要是脂肪细胞数量增加的结果，同时也有脂肪细胞的增大。
肥胖新生儿一出生体内就有比同龄人更多的脂肪细胞，在随后的婴儿期、儿童期和青春期，其脂肪细胞增殖开始得也比同龄人更早、速度更快，但结束时间一样，这就导致每次快速增殖后，肥胖儿童较正常孩子多出几倍的脂肪细胞。
这些多出的脂肪细胞将会伴随孩子一生。结果是小时候胖，成年后肥胖的概率高达75%；如果小时候体型正常，长大后肥胖概率只有10%。
文字来源：人民卫生出版社《科学守护 健康成长》
策划：谭嘉 王宁
编辑：王宁
为什么说少年胖则终身胖？
肥胖的真相：
人体全身上下的脂肪细胞总共有300亿个左右。脂肪细胞数目在2岁以前会随着发胖而分裂增多，之后，脂肪细胞数目相对固定，不会再有所增加了。
1.“脂肪细胞增多型肥胖”
人体脂肪细胞增多主要是在2岁以前，这个时期如果过度饮食，很容易就使脂肪细胞分裂数目增加，导致肥胖。肥胖的孩子体内脂肪细胞数目甚至可以达到正常人的3倍。
2.成年人肥胖是“脂肪细胞变大型肥胖”
人成年后，体内脂肪细胞就会维持相对稳定的数目，不会再继续增殖，发胖或者变瘦，取决于体内脂肪细胞的“肥胖”程度。
为什么说少年胖则终身胖？
少年肥胖的人体内脂肪细胞数量会更多
少年肥胖的人，体内脂肪细胞数目远多于普通人，肥胖基础较一般人高。成年后减肥，脂肪细胞数目并不会随减肥而减少，因为本身脂肪细胞数目较多，缩小脂肪细胞体积更困难，也更容易反弹。
减肥，要从娃娃抓起！
基于以上原因，家长在孩子较小年纪时避免肥胖有助于确立终生的健康脂肪细胞数量，对于以后避免肥胖和减肥有着重大意义。
Ps:吸脂减肥是直接减少脂肪细胞数量的减肥方式，因为成年人脂肪细胞数目的相对固定性，吸脂永久性减少肥胖基础，更不易反弹。