COC 2024 | 未来可期——肥胖与MASH诊疗前沿聚焦
导语：2024年8月16日，第三届中国肥胖大会（COC 2024）在首都隆重启幕。作为国内肥胖领域最具影响力的会议之一，COC 2024汇聚国内外减重领域、内分泌代谢学、心血管病学、临床营养学等领域专家，深度融合多学科治疗理念与诊疗进展。
大会的“新型减重药物的研发及临床应用进展”专题论坛中，北京大学人民医院纪立农教授和北京清华长庚医院魏来教授受邀担任论坛主席，多位专家围绕肥胖和代谢相关脂肪性肝炎（MASH）的诊疗现状与最新进展进行了精彩报告。
直击前沿，精彩纷呈
➤罗樱樱教授：中国肥胖症管理思考——聚焦我国肥胖患者疾病特征及管理现状
论坛上，北京大学人民医院内分泌科罗樱樱教授提出超重/肥胖已成为世界性公共卫生问题，中国肥胖人数更是位居世界首位。肥胖会导致多种代谢及压力性/机械应力性损伤等并发症，包括心血管疾病、肾脏病、代谢性疾病等，其中代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）最为常见，约75%的肥胖患者存在MAFLD，并发症影响患者生活质量的同时加重经济负担。
越来越多的组织认为肥胖是一种由多种因素导致的慢性疾病。目前，国内外主要使用体质量指数（BMI）诊断超重/肥胖，但有一定的局限性；最新欧洲肥胖研究协会指出，肥胖诊断应基于体脂分布，而不仅仅是BMI。罗教授提到，中国人肥胖为腹型肥胖居多，并发症风险更高，肥胖症的治疗目标是控制肥胖及其并发症。
中国的肥胖管理仍缺乏一致的关于肥胖症及其并发症评估和治疗的建议。生活方式干预、减重药物和减重手术是目前肥胖管理的三大策略。在生活方式干预基础上，药物治疗可提供额外体重减轻，但国内减重药物治疗选择有限；近年来，减重药物的研发热点主要聚焦在胰高血糖素样肽-1（GLP-1）或以GLP-1为基础的多靶点药物。罗教授表示，未来，应充分考虑中国肥胖人群特征，结合中国人群研究证据，共同探索“适合我国”的体重管理之路。
➤谢雯教授：MASH诊疗现状及思考
首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任谢雯教授进行了题为“MASH诊疗现状及思考”的精彩报告。谢教授指出，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）现已更名为MAFLD和MASH。MAFLD/MASH是我国面临的重大公共卫生挑战，知晓率相对较低、诊断相对不足，并且国内MAFLD/MASH的针对性治疗药物仍处于空白状态。既往研究表明，约80%的MASH患者至少具有一种其他合并症（肥胖、血脂异常等），并且MASH与其他器官（如心脏、肾脏）的疾病进展密切相关。
在诊断方面，由于MASH诊断的复杂性和侵入性，仅一小部分患者接受了正式肝活检诊断。谢教授指出，目前一些非侵入性检查（NIT）在MASH的诊断中具有重要价值，不仅可以预测组织学严重程度，而且可以预测主要不良肝脏结局（图1）。
图1.NIT与主要不良肝脏结局的相关性
在治疗方面，谢教授表示延缓或逆转MASH病程进展的治疗需求尚未得到满足。有研究提示，仅靠减重可能不足以延缓或逆转晚期纤维化；Resmetirom是首个美国食品药品监督管理局（FDA）附条件批准用于治疗MASH伴纤维化的药物，但其长期临床结局有待后续公布，且不适用于肝硬化患者。目前针对MAFLD/MASH的多个靶点正在研发中，其中胰高血糖素（GCG）受体/ GLP-1受体（GCGR/GLP-1R）双靶激动作用通过多种直接和间接机制影响肝脏（例如，增加脂肪酸氧化、糖原分解、糖异生，降低胆固醇、三酰甘油合成）。GLP-1R激动作用（减少能量摄入）与GCGR激动作用（增加能量消耗[代谢率]）相结合，是一种颇具研发前景的在研靶点，有望成为MASH治疗的新疗法。
➤于淼教授：从GLP-1R到GCGR/GLP-1R，探索肥胖、MASH等代谢性疾病治疗新靶点
北京协和医院内分泌科于淼教授分享了肥胖、MASH等代谢性疾病治疗新靶点的最新进展。于教授首先简述了肥胖在代谢性疾病中的作用，并指出肝脏是参与人体代谢的核心器官，MAFLD/MASH患者的肝脏可与全身代谢及炎症状态相互影响，共同导致全身多系统重要脏器代谢相关疾病。
随后，于教授重点介绍了GCGR的发现/发展史和基于GCGR靶点的药物在肥胖等代谢性疾病中的研发基础。GCG是由胰岛α细胞分泌的一种由29个氨基酸组成的肽。GCG受体主要在肝脏表达，GCG可直接作用于肝脏，除促进葡萄糖生成外，还可增加脂肪分解和能量消耗等。
随着研究的发展，发现GCGR激动剂与GLP-1联合使用有望成为对抗相关代谢紊乱的治疗方法。GCG和GLP-1结构的相似性使得构建出同时激活双受体的单肽成为可能。现有研究表明，GCGR/GLP-1R双靶激动剂可直接和间接作用于多个靶器官，其可能通过两种不同的途径影响能量平衡，并可协同作用抑制食欲、降低体重（图2）。
图2.GCG和GLP-1在肥胖和药物治疗中的个体和协同作用
最后，于教授以Survodutide为例，简述了GCGR/GLP-1R双靶激动剂在肥胖及MASH领域的研究进展。目前，GCGR/GLP-1R双靶激动剂Survodutide在超重/肥胖患者以及MASH患者中开展的I/II期临床试验已展示了积极成果，并在近期获得了CDE的突破性疗法认证。Survodutide治疗肥胖症的II期临床试验表明，为期46周的治疗后，受试者（实际治疗分析）体重下降高达18.7%，高达40%的受试者体重下降≥20%，并且治疗的安全性符合预期。Survodutide治疗MASH伴纤维化患者的II期临床试验提示，高达83.0%的受试者（F1-F3期人群）接受治疗后MASH组织学改善且无纤维化恶化，64.5%的受试者（F2-F3期人群）接受治疗后肝纤维化显著改善且无MASH恶化，87%的患者实现了肝脏脂肪含量相对减少至少30%。于教授表示，GCGR/GLP-1R双靶激动剂可直接和间接作用于肝脏，参与代谢及相关风险因素调节；Survodutide正在推进一系列Ⅲ期临床研究，进一步在肥胖、MASH等领域进行深入探究，以完善临床循证支持。
气氛热烈，各抒己见
讨论环节，在魏来教授的主持下，西北大学附属西安国际医学中心医院内分泌科姬秋和教授、华中科技大学附属协和医院内分泌科曾天舒教授、首都医科大学附属北京地坛医院肝病中心主任谢雯教授以及北京医院药学部纪立伟教授聚焦肥胖综合管理、药物研发和多学科协作等话题，进行了热烈探讨。
左上：姬秋和教授 左下：谢雯教授
右上：曾天舒教授 右下：纪立伟教授
姬秋和教授分享了临床实践过程中肥胖症管理的相关难点和痛点。首先，肥胖的诊断率和认知率依然偏低，缺乏相关调研资料；其次，医生和患者对肥胖的相关认知都存在不足，针对肥胖症疾病基础及临床研究相对较少，在包括肥胖诊断切点、控制目标等方面缺乏充分循证证据支持。此外，治疗手段相对局限，国内GLP-1 RA相关药物减重的适应症刚刚获批，很多药物正处于临床开发中，研究证据和临床经验不足。最后，目前肥胖及其并发症相关临床多科室协作不足，包括协作的具体模式和医疗经费等问题尚需解决。
曾天舒教授围绕肥胖症的综合管理进行了阐述，强调管理体重时，不仅需要降体重，还需加强关注肥胖相关并发症的改善。需要应用综合管理手段，采取生活方式干预、心理干预以及药物治疗等多维实现减重目标。减重药物不仅成为减轻体重的有效手段，也被证实能够改善肥胖相关不良结局，如心血管结局等，另外如于教授提到的GCGR/GLP-1R双靶激动剂，还被证实可以改善MASH、肝纤维化，并或可具有改善肝脏结局的潜力。
对于肥胖常见的并发症——MASH的管理，谢雯教授表示，其所在医院目前正经历转型，从主要治疗乙型、丙型等病毒性肝炎逐渐转向关注MAFLD和MASH等肝脏疾病。虽然MASH相关一些临床研究正在积极开展中，但患者进行肝活检后达成临床研究入组标准的比率很低，相关临床研究入组较为困难。MASH临床研究需要提升相关多科室医生的共建和协作，使得更多合适的患者就诊肝病中心，共同推动这一领域的研究和发展。
纪立伟教授则针对新型的抗肥胖药物，从药物安全方面和患者耐受性方面，介绍了临床开发和实践中需要关注的角度。首先，医生需要重视剂量爬坡的过程，剂量爬坡的过程速度不能过快，以避免增加患者不耐受发生风险；在药物相互作用方面，GLP-1RA具备一定优势，其和临床常见的药物没有明显的药物相互作用。此外，应注意加强患者的用药教育，关注患者用药依从性的管理，对于停药时机，应基于患者具体情况评估后决定。
最后，对于“肥胖及MASH的全程管理过程中，多科室协作的价值和发展方向”这一问题，谢雯教授表示，多学科协作/会诊对于肥胖及其并发症的管理是非常有意义的，但目前在临床实操层面遇到很多困难。希望相关学术协会努力，并呼吁政策倾斜，重视多学科协作医生的劳动价值，以建立长期的多学科合作机制，并促进患者的就诊体验。曾天舒教授表示，多学科协作模式的实施确实面临着挑战。尽管设立了肥胖门诊，但实际就诊人数并不理想，主要原因在于患者到访频率低以及各科医生的工作负担重。多学科会诊使每位医生需要花费较长时间来诊治同一位患者，导致门诊量相对不足，目前难以有效运作。目前多学科协作在现实中最大难点还在于付费体系和医院治理结构，尤其是对绩效考核的影响。未来还需多方努力，共同推动多学科协作的深入发展。
本次论坛在魏来教授的精彩总结中圆满落幕：行而不辍，未来可期！在业内各位医学同仁的共同努力之下，相信我国肥胖及相关并发症包括MASH的诊疗将得到持续提升，造福广大中国病患！
SC-CN-15723，有效期至2025年8月18日
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陈莉明教授：抗肥胖药物研究进展、挑战及展望
肥胖症是长期能量摄入超过消耗，导致体内脂肪过度积聚的代谢失衡性疾病。随着生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖正在成为全球范围内最重要的公共卫生健康问题之一。
肥胖症既是一种独立疾病，也是诱发2型糖尿病、心脑血管疾病及多种癌症的危险因素，预防和治疗肥胖的发生发展，必需要了解其复杂的调节机制，才能有针对性地治疗。
一、肥胖症相关流行病学调查
随着社会经济的快速发展，居民生活方式和膳食结构发生了显著改变，中国居民超重/肥胖的患病率呈现明显上升趋势。2021年国家国民体质监测中心发布《第五次国民体质监测公报》数据表明我国成年人超重、肥胖率分别为35.0%和14.6%。
肥胖也增加了糖尿病患病率，2010、2013、2015-2017年的调查显示，体重指数（BMI）＜25 kg/m^2者糖尿病患病率分别为6.9%、7.4%和8.8%，25 kg/m^2≤BMI<30 kg/m^2者糖尿病患病率分别为14.3%、14.7%和13.8%，BMI≥30 kg/m^2者糖尿病患病率分别为19.6%、19.6%和20.1%。
二、抗肥胖药物研究及进展
目前在美国批准用于抗肥胖药物有奥利司他、芬特明/托吡酯的组合、纳曲酮和安非他酮的组合、利拉鲁肽和司美格鲁肽。在欧洲，有奥利司他、纳曲酮/安非他酮、芬特明、利拉鲁肽和司美格鲁肽获得批准。正在开发的药物有瘦素类似物、双重受体/三重受体激动剂等。
奥利司他
奥利司他（Orlistat）是特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，在肠道阻止三酰甘油水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰甘油酯，促使脂肪由体内排出体外。XENDOS研究发现，奥利司他组体重减轻为5.8 kg，服用奥利司他后不良反应主要表现为便秘、腹痛、腹泻、头晕、月经紊乱和皮疹等，这与其抑制胃肠道脂肪酶的活性有关；长期应用该类药物可能导致脂溶性维生素如维生素D、维生素E、维生素K等缺乏。
芬特明
芬特明（Phentermine）属于去甲肾上腺素能再摄取抑制剂，能够刺激去甲肾上腺素和多巴胺的释放，从而诱导饱腹感，适用于中-重度肥胖症的短期治疗。托吡酯对体重管理的作用可能是由于其抑制食欲和增强饱腹感，这是由多种药理作用引起的，包括增强神经递质γ-氨基丁酸（GABA）盐的活性、调节电压门控离子通道、抑制AMPA/kainite兴奋性谷氨酸受体或抑制碳酸酐酶。EQUIP和CONQUER的随机对照研究表明，经过1年的治疗，最高剂量组合（15 mg芬特明/92 mg托吡酯），相对安慰剂可以多减重9.3%和8.8%，但最常见异常、口干、便秘、味觉障碍和失眠等不良反应。
安非他酮
安非他酮（Bupropion）是一种多巴胺能和去甲肾上腺素能药物，也用作非典型抗抑郁药和戒烟辅助剂，它会影响奖赏性摄食的中枢感知，通过刺激阿黑皮素原（POMC）的分泌作用于下丘脑弓状核（ARC），导致饱腹感和能量消耗增加。另一方面，纳曲酮（Naltrexone）是一种阿片拮抗剂，主要作用于μ-阿片受体，纳曲酮可增强安非他酮产生的POMC分泌。COR-Ⅰ研究得出结论，该组合的最佳剂量为每天32 mg纳曲酮/360 mg安非他酮，受试者减重达4.8%。COR-Ⅱ研究表明，1 500例超重或肥胖的受试者使用纳曲酮/安非他酮组合后，体重减轻了5.2%。
GLP-1RA
胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1RA）一方面延缓胃排空和胃肠蠕动，增加机体饱腹感，降低摄食；同时，增加能量消耗，促进内脏白色脂肪向棕色脂肪转化，随着棕色脂肪产热增加，增加了能量的耗损；另一方面，GLP-1RA可直接刺激POMC/可卡因苯丙胺调节转录物（CART）阳性神经元，并通过GABA信号间接抑制神经肽Y（NPY）和刺鼠相关肽（AgRP）阳性神经元的神经投射从而抑制食欲，减少摄食量。
瘦素类似物
瘦素类似物Metreleptin是美国食品药品监督管理局（FDA）批准的瘦素类似物，用于患有先天性瘦素缺乏症或先天性/获得性脂肪代谢障碍的患者。在基线体重大于40 kg的成人中，男性或女性的起始剂量分别为2.5 mg或5 mg，最大日剂量为10 mg。在人类中，瘦素基因中极为罕见的突变会导致先天性瘦素缺乏症，在这些患者中使用重组瘦素会降低食欲并导致体重显著减轻。然而，瘦素尚未被证明是治疗常见肥胖症的有效方法，瘦素类似物没有被FDA或欧洲药品管理局（EMA）批准作为广泛性肥胖的抗肥胖治疗。
靶向内源性大麻素系统G蛋白偶联受体（GPR）的药物
靶向内源性大麻素系统G蛋白偶联受体（GPR）的药物，包括GPR55、GPR18和GPR119，GPR119激活可增强胰腺细胞的葡萄糖依赖性胰岛素分泌，刺激肠道L细胞释放GLP-1。GPR119激动剂已被证明具有与减少摄食、减少白色脂肪组织（WAT）沉积和厌食特性。内源性大麻素系统是一个重要的研究领域，然而，需要进一步的研究阐明潜在的机制，探索其抗肥胖的潜力。
双重受体/三重受体激动剂
双重受体/三重受体激动剂。GLP-1RA因其不良的胃肠道安全性和治疗肥胖症的中等疗效而受到阻碍。为了解决这些局限性，GLP-1和胰高血糖素或葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）的双重受体激动剂应运而生，并且显示出比单独使用GLP-1RA更有效地减轻体重。胰高血糖素是GLP-1的一个有吸引力的组合伙伴，因为它增加能量消耗并增加脂肪氧化，可能对脂肪肝等疾病产生有益影响。在GLP-1/GIP的联合制剂中，GLP-1与GIP协同减少脂质积蓄，降低食欲。替尔泊肽（Tirzepatide）是一种合成的线性肽分子，由39个氨基酸组成，具有GIP和GLP-1受体的双重激动作用；Tirzepatide对GIP受体的亲和力与天然GIP相同，对GLP-1受体的亲和力比天然GLP-1弱约5倍。受试者为肥胖或超重的SURMOUNT-1研究表明，Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg组的平均体重减低百分比分别为15.0%、19.5% 和20.9%。服用Tirzepatide 5 mg、10 mg和15 mg的受试者体重减轻5%或更多的比例分别为85%、89%和91% 。
GLP-1/GIP/胰高血糖素三重受体激动剂，将胰高血糖素作用的益处添加到GLP-1/GIP的双受体作用中来增强体重减轻；使用GLP-1/OXM/PYY组合的GLP-1、胰高血糖素和Y2受体的三重激动作用甚至可能优于Roux-en-Y胃旁路术（RYGB）手术，这也需要在未来的临床研究中进一步验证。
三、新型抗肥胖药物的挑战
1.新型抗肥胖药物是否改变了传统思维
传统认为，肥胖是一种生活方式疾病，人们为此制定了相关的生活方式解决方案，半个多世纪以来，体现“少吃多动”理念的方法一直主导着肥胖治疗建议。然而事与愿违，肥胖的患病率和严重程度却在全球范围内持续上升。单纯依靠生活方式干预是否能持续保持减重成效而不出现“复胖”？新型减重药物的出现是否意味着我们已进入所谓的“游戏规则改变时代”？当媒体对这些新型药物及其他正在酝酿中的新型抗肥胖药物表现出极度兴奋时，作为医生，我们开始思考，控制体重是否有“捷径”？能否绕开有悖本能的生活方式改变？来自美国北卡罗尼那大学的Lewis等认为，如果我们学会将生活方式干预与药物治疗结合起来，既能优化健康结果，又能帮助患者保持较低的体重，患者将从互补的两种方法中获益。
2.抗肥胖的挑战及机遇
司美格鲁肽治疗68周可使患者体重降低约15%，替尔泊肽使体重降低达20.9%，而改变生活方式仅仅可使体重降低5%～10%。这两种药物都通过显著增强饱腹感和减少饥饿感来减少能量摄入，使人们对传统的生活方式干预以限制能量摄入的措施依赖性明显下降。来自美国宾夕法尼亚大学的Wadden等认为，当应用这些新型减重药物时，未来我们进行生活方式的干预重心可能会从诱导减重（通过限制热量）转变为鼓励患者采用有利于全面健康的饮食和运动模式。
3.如何长期维持抗肥胖药物的减重效应
生活方式干预有效地促进了5%～10%的体重减轻，药物和手术干预甚至更多，一些新型药物甚至可达到25%的体重减轻。然而，大多数情况下，多种治疗方式均存在体重的反弹，长期保持体重减轻仍然极具挑战性。“复胖”的机制还有待充分阐明。在2023年12月召开的世界生物医学科学研讨会上进行了相关讨论。越来越多的证据显示，高水平的体力活动（至少200～300 min/周中等强度的有氧运动），减少精加工食品的摄入、增加就诊次数和心理支持等均有利于保持体重长期维持。
展 望
随着生活方式的改变，高热量食物摄入的增加以及机体活动的减少促进了肥胖的发生发展，中国已成为全球肥胖症人数最多的国家。体重的维持高度依赖于中枢神经的稳态系统，因此，理想的减重药物应伴随着中枢对食欲调控的改善，随着越来越多强效且安全的减重药物的研发，抗肥胖症的非侵袭治疗未来可期。
文章来源
《国际内分泌代谢杂志》2024年1月第44卷第1期
陈莉明 天津医科大学朱宪彝纪念医院、天津市内分泌研究所、国家卫生健康委员会激素与发育重点实验室、天津市代谢性疾病重点实验室，天津300134
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海外这只医疗保健股，涉及肥胖、糖尿病、阿尔茨海默病未来可期
如今，大多数万亿美元的公司都属于科技行业，但有一只特定的医疗保健股正在敲响万亿美元估值的大门。
目前，世界上有 7 家公司的市值超过 1 万亿美元。这些公司是苹果、Microsoft、Nvidia、亚马逊、Alphabet、沙特阿美和 Meta Platforms。
考虑到技术已经融入到日常生活的几乎所有方面，世界上许多最大的公司都在技术行业运营也就不足为奇了。虽然由于人工智能 （AI） 革命，上述每家公司的前景似乎都准备进一步扩大，但投资者考虑其他哪些行业可能已经成熟，可以进行颠覆。
一家医疗保健巨头正在以不止一种方式颠覆现代医学。目前其市值徘徊在 8300 亿美元左右，部分投资分析者认为礼来 （LLY -1.27%） 获得这个独家万亿美元俱乐部的钥匙只是时间问题。
主导医疗保健行业最新的热门机会目前医疗保健行业最突出的领域之一是减肥。胰高血糖素样肽-1 （GLP-1） 激动剂，如 Ozempic、Wegovy、Mounjaro 和 Zepbound，见证了糖尿病和肥胖症患者无与伦比的需求，并已发展成为其开发商的重磅药物。
根据世界卫生组织 （WHO） 发布的估计，全球每 8 人中就有 1 人符合肥胖标准——这意味着全球有超过 10 亿人患有肥胖症。鉴于这个巨大的数字，我认为显然需要进一步开发和获得 GLP-1 药物。
根据 Grand View Research 的数据，全球 GLP-1 药物的总潜在市场 （TAM） 预计将比目前的估计规模增加四倍，到 2030 年将达到 1450 亿美元。此外，包括辉瑞、罗氏、安进、Altimimmune 和 Viking Therapeutics 在内的许多各种规模的制药公司都希望通过在减肥领域取得自己的进展来颠覆行业现有企业。
然而，礼来公司与它的同类产品不同。
除了糖尿病和慢性体重管理之外，医学领域的另一个重大机会是治疗阿尔茨海默病。与 GLP-1 市场一样，治疗阿尔茨海默病是一个巨大的机会，竞争有限，这使得市场变得分散并容易受到干扰。
尽管许多治疗方法可以帮助患者应对阿尔茨海默病的症状，但一种被称为 Leqembi 的药物是市场上比较突出的药物之一。Leqembi 由 Biogen 和 Esai 开发。
根据 Market.Us 的估计，从 2024 年到 2033 年，用于治疗阿尔茨海默病的全球 TAM 预计将以 19% 的复合年增长率 （CAGR） 增长，规模达到近 310 亿美元。
考虑到礼来公司于 7 月获得了美国食品药品监督管理局 （FDA） 的批准，用于其自己的阿尔茨海默病治疗方法 donanemab。
除了进入另一个分散的市场外，这家医疗保健巨头最近还宣布与 ChatGPT 的开发商 OpenAI 建立战略合作伙伴关系。这种关系背后的想法是弥合医学和 AI 之间的差距。更具体地说，将生成式 AI 的强大功能引入医疗保健领域可以在临床试验数据处理以及针对服务不足的医疗状况的药物发现等领域获得好处。