（FSGS）局灶节段性肾小球硬化型肾病，令医患束手无策的肾炎
局灶节段性肾小球硬化型肾病，简称FSGS，是一种肾小球足细胞肾病，与另外一种足细胞肾病——微小病变型肾病MCD相比，FSGS则更为“猛烈”。FSGS肾病肾穿刺病理表现以局灶、节段分布的肾小球硬化病变及足细胞的足突融合为特征。FSGS临床表现为大量蛋白尿或肾病综合征，多数表现为激素治疗抵抗、无效（而MCD常表现为激素敏感，但停药易反复），并进行性发展至终末期肾病（尿毒症）。不得不承认，FSGS肾病，本人也治疗过，印象中仅有一例控制住病情（24小时尿蛋白定量低于300mg/24h），其他收效甚微。
从病因上来说，FSGS肾病分为原发性和继发性，所谓原发性就是通过各种检查找不到具体病因，也就是突然的、莫名其妙的得了FSGS肾病；继发性则是指由其他疾病/原因导致的FSGS肾病，包括以下情况：①病毒相关性：HIV-1感染（HIVAN）；猴空泡病毒40（SV40）；巨细胞病毒（CMV）。②先天性/遗传性因素。基因突变导致，这种类型的FSGS有家族聚集现象。③结构-功能适应性代偿：如肾单位减少（如孤立肾、肾单位稀少巨大症、多囊肾发育不良、反流性肾病、其他原因导致肾单位较少疾病）；再如肾单位数量相对不足或功能丧失（老年肾脏、肥胖相关FSGS、高血压、动脉栓塞或血管栓塞等）。④药物诱导，如海洛因肾病、α-干扰素、锂剂、止痛剂等有可能诱发FSGS。
从治疗上来说，现代医学治疗还是首选激素，考虑大多数FSGS肾病对激素并不敏感，所以通常要联合免疫抑制剂使用，但是临床疗效也往往不是太理想；中医中药方面，就个人经验而言，目前仅有一例控制住病情（尿蛋白定量低于300mg/24h）的FSGS肾友（尽管FSGS与MCD均为足细胞肾病，但是本人治疗MCD至今未尝败绩），疗效有待提高。至于其他中医师治疗FSGS效果如何，不得而知，希望有高人。
从预后上来说，因为FSGS肾病通常表现为大量蛋白尿，且药物相对更难以控制，所以预后较其他类型的肾病更容易进展到终末期肾病（即尿毒症），尤其是24小时尿蛋白定量的多少直接影响预后，一般来说：定量＜3.0g/24h，预后相对较好，80%患者存活10年以上；定量＞3.0g/24h，预后相对差，6-10年发展为终末期肾病；定量＞10g/24h，3-5年发展为终末期肾病。除了尿蛋白定量决定预后，“四高”等对预后影响也大。对于所有肾友来说（包括FSGS肾友），减轻尿蛋白、控制四高、防治感染是永恒的“主题”！
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张春教授：局灶节段性肾小球硬化的诊治进展，一文了解！
7月1日，华中科技大学同济医院附属协和医院张春教授在2023年浙江省医学会肾脏病学分会学术年会上，围绕“FSGS诊治进展”进行了学术分享，从局灶节段性肾小球硬化（FSGS）概述、诊断、治疗及基于FSGS发病机理研究的诊治进展等进行了具体的介绍。
张春教授
FSGS概述
FSGS是一种临床病理综合征，是由单个或多个病因导致的足细胞损伤，属于“足细胞病”的一种，确诊依赖肾活检。光镜下主要表现为累及肾小球局灶（部分肾小球）节段（部分毛细血管襻）性的硬化；电镜下以足细胞足突融合和胞体脱落为特征；临床表现上，常呈现大量蛋白尿或肾病综合征，可伴镜下血尿，以及不同程度的肾功能损害。需要注意的是，FSGS的流行病学特点可以发生在各年龄段。
FSGS病理形态学分型包括门周型、顶端型、细胞型、塌陷型。FSGS的预后与病理类型相关，其中顶端型预后最好、塌陷型预后最差。
FSGS的诊断：指南与临床实践
关于FSGS的建议分类，KDIGO 2021统一了该病混乱的分类。从光镜下看不同类型FSGS的病变：（1）原发性FSGS，伴有弥漫性足突消失和肾病综合征的FSGS（常突然发作）。（2）继发性FSGS，是包含病毒性、药物诱导、肾小球高滤过的适应性改变（正常或减少的肾单位；节段性足突消失，不伴肾病综合征范围的蛋白尿）的FSGS。（3）遗传性FSGS，具有家族性、综合征性、散发性的特点。（4）原因不明的FSGS（FSGS-UC），它指的是节段性足突消失、不伴肾病综合征的蛋白尿、无继发和遗传原因证据。
各类FSGS的特点。在KDIGO 2021指南中也提到，需要结合患者临床特征、病理、基因综合判断是哪一类FSGS。（1）原发性FSGS：诊断时需除外所有可能识别原因。（2）继发性FSGS：可以有或没有弥漫性足突消失。任何局灶分布特点的肾小球疾病，在愈合阶段都可以继发FSGS，类似伤口愈合形成的硬化瘢痕。（3）遗传性FSGS：大多因足细胞或基底膜相关蛋白的基因突变导致，这些患者的特点是大多数很年轻（儿童或婴幼儿时期发病）、有家族遗传史（家里有多个成员患有肾脏病），有些可表现为多系统综合征（眼耳肾），普遍对免疫抑制治疗抵抗。（4）FSGS-UC：有些FSGS不表现为肾病综合征，电镜下没有弥漫性足突消失，无已知继发因素和遗传证据，可能是目前未知的继发因素或基因突变引起的。
临床上，倾向于原发性FSGS诊断的线索有：急性发作、水肿、大量蛋白尿、低蛋白血症、大量足突融合；倾向于继发性FSGS诊断的线索有：缓慢隐袭性发作、血白蛋白正常且无明显水肿（可有大量蛋白尿）、轻度足突融合、肾小球肥大、门部型FSGS。以上排除了病毒、药物、遗传因素。其中，继发性FSGS详细病因见表1。
表1 继发性FSGS病因
关于遗传性FSGS，在以下情况时应考虑成人FSGS基因的检测。（1）有明确的家族史和/或临床特征提示有综合征性疾病时。（2）有助于诊断，尤其是当某一特定疾病表型的临床特征并不明显时。（3）有助于减少免疫抑制剂暴露，尤其是患者存在治疗抵抗时。（4）确定肾移植术后疾病复发的风险。（5）对潜在的活体肾移植供者或高度怀疑存在APOL1变异时进行风险评估。（6）协助产前诊断。
2021年KDIGO指南中明确了FSGS的鉴别诊断流程，见图1。需要思考的是，在FSGS的鉴别诊断中，为何要将肾病综合征而不是弥漫性足突消失作为鉴别原发性和继发性FSGS的重要依据？这是由于原发性FSGS的典型特征是突发的大量蛋白尿，且原发性FSGS患者中绝大多数患者表现为肾病综合征。尽管有证据提示某些特殊的病理特征（如门部型）可能与继发性FSGS相关，但目前的组织病理学分类对区分原发性或继发性FSGS的价值尚无认识。有弥漫性足突消失常见于原发性FSGS，但并不是其特异性病变，无法区分原发性FSGS和遗传性FSGS。没有弥漫性足突消失也不能完全排除原发性FSGS。
图1 FSGS的鉴别诊断流程
FSGS的治疗：指南与临床实践
原发性FSGS的初始治疗：激素。2021年KDIGO指南推荐大剂量口服糖皮质激素为原发FSGS的一线免疫抑制治疗方案（1D）。
FSGS有一定的自发缓解率（20%），但合并肾病综合征（NS）水平蛋白尿的患者10年肾脏预后明显差于非NS水平蛋白尿患者。大剂量激素治疗FSGS的证据质量并不高，因为构成这一建议基础的证据来源是：成人的观察性研究中或儿童的RCT研究。尽管使用糖皮质激素存在风险，但考虑到治疗有效性和在没有实现蛋白尿缓解的情况下肾功能衰竭的风险，仍推荐强的松作为成人原发性FSGS的一线治疗。糖皮质激素对某些人群的可能带来较大影响，包括肥胖、糖尿病骨质疏松或精神疾病患者。需要与这些患者讨论大剂量糖皮质激素延长治疗的不良反应，并考虑采取钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）进行替代免疫抑制治疗。
糖皮质激素抵抗的FSGS治疗：CNIs。指南推荐对于激素抵抗型原发性FSGS，建议使用环孢素或他克莫司治疗至少6个月（1C）。
环孢霉素：有2个小型RCT评估其对类固醇耐药原发性FSGS成人患者的有效性。一项研究包括成人和儿童SRNS患者（包括MCD和原发性FSGS），环孢霉素单药治疗6个月与支持治疗进行比较。第2个RCT只包括SR原发性FSGS的成年患者，将环孢素治疗与安慰剂治疗26周进行比较。所有患者均接受小剂量强的松治疗。2个研究中分别有60%和70%接受环孢霉素治疗的研究人群达到缓解。
他克莫司：目前还没有类似的RCT。然而，非RCT研究表明他克莫司可作为环孢素的替代。一项研究观察了在原发性FSGS和类固醇耐药以及环孢素耐药或依赖环孢素的成年患者中，他克莫司联合小剂量糖皮质激素6个月后完全缓解和部分缓解分别占40％和80%，平均缓解时间约为3个月。约40％的患者发生了肾小球滤过率的急性可逆性下降。另一项前瞻性研究评估了他克莫司在类固醇抵抗性原发性FSGS成人患者中的应用，发现48周的总体缓解率提高（完全缓解率：38.6%；部分缓解率：13.6%)，平均缓解时间15.2周。
目前尚没有环孢素和他克莫司在治疗类固醇抵抗性原发性FSGS成人患者中的头对头比较。
一项非RCT研究表明，他克莫司对环孢素反应不佳的患者仍有益处。
值得注意的是，CNIs治疗后的复发率高。虽然CNIs能有效诱导类固醇抵抗患者的缓解，但停药后复发非常频繁。环孢霉素治疗的复发率为60%～80%；他克莫司的复发率也很高，停药后约有76％的患者出现复发。有限的数据主张延长CNI治疗时间以降低复发风险，特别是在替代免疫抑制治疗证据不足且复发风险显著的情况下。完全缓解和有药物毒性证据的患者需要更迅速地减少CNI剂量。
FSGS-UC和继发性FSGS的治疗，不应使用免疫抑制剂。成年FSGS患者应按照对所有蛋白尿患者的建议接受必要的支持性治疗，包括使用RAS阻断剂、最佳血压控制和饮食盐限制。
继发性FSGS的患者应对症处理。在这一人群中使用糖皮质激素或其他免疫抑制药物没有依据有益。对于出现肾病范围的蛋白尿，而没有NS和FSGS-UC的患者管理证据有限。工作组建议这些患者接受如上所述的支持性治疗，监测肾病综合征的发展，如果临床特征发生变化，应考虑进行重复肾活检。
基于FSGS发病机理研究的诊治进展
针对难治性FSGS的进展，药物上包括人源性CD20单抗、TNF-α单抗、人源性TGF-β1单抗、半乳糖制剂、阿巴西普。另外一个药物是Sparsentan，它是一个内皮素 血管紧张素受体的双重阻断剂，目前正在进行相关的临床研究，有Ⅱ期临床研究显示，该药可以显著降低了FSGS患者的蛋白尿，而且耐受性良好，相关Ⅲ期临床试验正在进行，是与厄贝沙坦进行对比试验，研究结果值得期待。
小结与展望
最后，张春教授总结了5点：（1）FSGS是一种临床病理综合征，分为原发性、继发性、遗传性及不明原因FSGS 4类，不同类型的FSGS治疗方案截然不同。（2）有条件时可进行基因检测，有助于明确诊断，减少免疫抑制剂暴露，判断肾移植预后。（3）原发FSGS推荐大剂量口服糖皮质技术治疗，如有禁忌/不能耐受/激素抵抗，可使用CNI替代治疗（继发性和FSGS-UC不建议进行免疫抑制治疗）。（4）其他替代治疗药物（ACTH和利妥昔单抗）的证据级别较低，仍有待于高质量的RCT研究。（5）目前正在进行临床研究的新药（Sparsentan、Ofatumumab、阿巴西普）疗效值得期待。
关于FSGS诊治的未来研究方向，张春教授补充了2点：（1）识别和验证原发性FSGS的生物标志物，包括确定几十年来一直未能确定的循环致病因子。（2）需要进行RCT研究，包括评估糖皮质激素治疗成人原发性FSGS的疗效和不良反应，包括每日与隔日使用糖皮质激素；确定原发性FSGS成人患者糖皮质激素治疗的最佳持续时间，并比较使用初始大剂量糖皮质激素短期与长期治疗相关的缓解、复发和不良事件发生率；评估CNIs（联用或不联用糖皮质激素）治疗成人激素抵抗性原发性FSGS的有效性和最佳持续时间；其他药物对FSGS远期疗效和安全性的评估；血浆置换在肾移植术后FSGS治疗和预防FSGS复发中的作用。
男性健康日｜肥胖与肾脏疾病
世界卫生组织确定每年的10月28日为“世界男性健康日”，在每年的“世界男性健康日”到来之即，要求世界各国加大对男性健康的宣传力度，呼吁整个社会再多一点对男性健康的关注、呼吁每个家庭再多一点对男性健康的关爱。2018年健康主题为：“健康等于财富，体恤男性生活”。
随着现代化进程的发展，中国肥胖的人群在迅猛地增加，肥胖带来的相关疾病也越来越多，肥胖导致肾脏病也在增加，下面我们邀请沈阳医学院附属中心医院肾内科主任孙艺对大家所关心的这些问题简要解答。
一、什么是肥胖？肥胖是指机体异常或者过多的脂肪积聚。临床通常用体重指数（BMI，BMI=体重（kg）/身高²（m²））和腰围来进行肥胖的评估。身体质量指数（BMI），简称体质指数又称肥胖指数，BMI>=28被称为肥胖，BMI 24-27.9之间为超重。中国肥胖问题工作组指出，我国成人随着体重和腰围增加，尤其是BMI>28, 腰围>80cm(女)或>85cm（男）时，高血压、糖尿病、高血脂、高尿酸等疾病发生风险极高。
二、肥胖患者有多少？据估计，全球已有超过6亿肥胖症患者，到 2025年，全球男性肥胖症患病率将进一步从11%增加到18%，而女性则从15%增加到21%。2016年《柳叶刀》杂志刊文估计中国男性肥胖人数为4320万人，女性肥胖人数为4640万人，高居全球第一。尤其令人担忧的是，我国肥胖日趋年轻化，应当引起高度重视。
三、导致肥胖的原因有哪些？肥胖的根本原因是由于能量摄入超过能量消耗所致体内脂肪聚集过多。引起肥胖的原因非常复杂，既有遗传因素，也有后天生活方式影响。此外，一些疾病和用药也可以导致患者肥胖。研究表明，经常食用高能量膳食极易引起肥胖。而各种不良进食行为，如饮食不规律、暴饮暴食、摄入零食甜点及夜间加餐等也是发生肥胖的重要原因。随着现代交通工具的日渐完善、职业性体力劳动减少，过多摄入的能量无法消耗，最终导致脂肪堆积。值得强调的是，高热卡饮食和体力劳动减少是当前我国肥胖率持续升高的主要原因。
四、肥胖为什么会导致肾脏损害？肥胖导致肾脏损害的机制主要有三：其一，肥胖直接增加肾脏负担，使肾小球长期处于“三高”状态（即：肾小球滤过率、肾血流量及肾小球滤过分数增高），这种“三高”状态可以导致内皮细胞、足细胞及系膜细胞损伤，破坏肾小球滤过屏障，导致蛋白超滤；其二，肥胖可激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)，而尿蛋白及RAAS激活均是公认的慢性肾脏病进展的关键机制。此外，脂肪组织可释放如瘦素、脂联素及抵抗素等多种脂肪因子，可促进细胞增生、胞外基质聚集及肾脏纤维化。其三，肥胖患者往往伴有血脂紊乱、高血压、高血糖和高尿酸血症等，它们均是慢性肾脏病发生发展的独立危险因素，如这四种因素同时存在，对患者来说无疑是雪上加霜。
五、肥胖相关性肾病有什么特点？临床上，肥胖作为核心因素导致肾脏疾病，成为肥胖相关性肾病（ORG）。ORG患病率近年来呈显著增高之势。美国的一项回顾性研究表明，1986–1990年ORG仅占肾活检诊断的0.2%, 而2001–2015年则达到了2.7%，上升了10余倍。ORG临床表现一般较轻，多为轻至中度蛋白尿，肾病范围内的蛋白尿则少见，可伴有肾小管功能异常及进行性肾功能下降。ORG病理特征为肾小球体积明显增大，有时呈局灶节段性肾小球硬化。我国的一项研究发现，ORG光镜下呈FSGS病变的肾小球约占总数的6%，而这一比例在原发性FSGS中约为39%。因此亦有观点认为，ORG是一种轻型FSGS。
预防肥胖的健康生活方式可简单概括为：健康饮食、合理运动。对于已有肥胖者还要提倡科学减肥。
1. 健康饮食
不久前，国家卫生计生委正式发布了最新的《中国居民膳食指南（2016）》，“膳食宝塔图”生动形象地说明了平衡膳食的构成，谷类依然是整个宝塔的基石，推荐每天摄入谷薯类食物“半斤八两”（250~400克/天）；提倡餐餐有蔬菜（300~500克/天，深色蔬菜应占一半）、天天吃水果（200~350克/天）。适量吃鱼、禽、蛋、瘦肉（总量120~200克/天）。在宝塔尖端，除了限油（烹调油25~30/天）外，最新版本强烈推荐将儿童和成年人的糖摄入量都控制在总能量摄入的10%以下以预防肥胖。除此以外，养成良好的进餐习惯也十分重要，进餐时应细嚼慢咽，不暴饮暴食，也不要一餐过饱。
2. 合理运动
坚持日常身体活动，平均每天主动活动6000步；此外，每周应至少进行5天累计150分钟以上的中等强度身体活动，并尽量减少久坐时间，至少每小时起身活动。
3. 科学减肥
科学减肥应在上述“吃动平衡”的基础上进一步降低膳食热量，并积极增加运动量。总热量控制一般为女性 1000-1200 千卡/天，男性 1200-1600 千卡/天，或比原来习惯摄入低 300-500千卡/天。运动应根据减重目标每天安排一定程度的有氧运动，以每月体重减2kg为例，最好每天增加中度体力活动 1-1.5 小时，或低强度体力活动 2-3 小时。当然，必要的时候亦可在医师指导下服用减肥药物。
最后，必须要强调肥胖防治应从娃娃抓起。大量观察性研究证实，许多成人肥胖始于童年。学龄前肥胖儿童成年后肥胖的危险度较非肥胖同龄人上升20倍以上。儿童认知和行为可塑性强，若从小强化其健康意识并养成健康的生活习惯，必将受用一生。
【本期专家】孙艺，沈阳医学院附属中心医院肾内科主任，主任医师，教授，硕士研究生导师，医学硕士。中国老年病学会肾脏病分会委员，辽宁省肾脏病学会副主任委员，辽宁省肾脏病质控中心副主任委员，辽宁省肾脏病、血液净化临床医学协同创新联盟副理事长，沈阳市肾脏病学会副主任委员。从事肾脏病专业30余年，对肾小球肾炎、糖尿病肾病、紫癜性肾炎、高尿酸肾病、肾盂肾炎、肾病综合征、狼疮性肾炎、慢性肾衰竭、尿毒症、高血压性肾病、药物性肾损害、多囊肾等疾病的诊断、治疗有非常丰富的经验。尤其擅长多脏器衰竭的血液净化的器官支持治疗及尿毒症血液透析患者的血管通路的建立。