你的祖先靠它熬过饥荒，如今你却不想要它……科学家揭示人类进化中“肥胖基因”的调控机制
作者：任芳言
当古人还在打猎、为食物发愁时，他们的基因已经开始变化——总有一些人能囤积更多脂肪，或者更易于从牛奶中获得营养，以保有更多生存优势。
但在营养过剩成为普遍现象的今天，古老的基因突变反而让现代人面临更高的健康风险。
北京时间10月14日，一项在《细胞》上线的研究找到了变化的关键，这一切都与一个非编码小分子RNA（microRNA，下称小RNA）密切相关。
坐落在热门区域的小RNA
小RNA是一段由20-24个核苷酸组成的序列，单个小RNA可参与一个或多个基因的调控表达。
论文第一作者王立峰告诉《中国科学报》，在先前工作中，他与论文通讯作者、原哈佛医学院教授安德斯·纳尔（Anders Naar）等人筛选出数个与肥胖、糖尿病等代谢疾病有关的小RNA。
“虽然当时我们在近两万个代谢病人的样本中筛选出了几个小RNA，但还未明确这些小RNA与代谢疾病和人类进化的直接关联。”王立峰说。
完成本次新发表的工作时，王立峰是哈佛医学院和马萨诸塞总医院肿瘤中心研究员。目前，他在强生公司从事心脑血管类疾病的药物筛选工作，纳尔现为伯克利大学代谢系主任。
在新上线的研究中，王立峰等人筛选出了其中一个小RNA：miR-128-1，观察到它在机体代谢中发挥的一系列调控作用。
有意思的是，通过全基因组关联研究，研究团队发现，这个小RNA恰恰位于进化自然选择的热门区域：2q21.3。
这组基因中，有鼎鼎大名的乳糖酶基因（Lactase gene，简称LCT），它的活跃表达可以促使人产生大量的酶，帮助消化乳糖、从牛奶中获取营养。在针对动物的研究中，研究者在2q21.3内也找到了不止一个促进脂肪积累的基因。
“在人类，尤其是欧洲人中，2q21.3发生突变且被遗传的几率较高”，王立峰介绍，以往观点认为，2q21.3这组基因之所以成为自然选择的热门，是由于其中的LCT基因可帮助人类从牛奶中汲取营养。
但现在看来，情况有变。新的研究显示，在2q21.3这组基因中，miR-128-1也发挥了重要的“俭省”作用——它能让机体减少能量消耗，囤积更多脂肪。
新的研究中，科学家发现了位于自然选择热门区域的小RNA，其在代谢中起到关键调控作用。图片来源：《细胞》
囤脂肪、易长胖：时过境迁的“俭省”优势
人体中2q21.3这组基因的突变可追溯至大约七千年前，彼时的人类还需要打猎生存，更易受饥荒威胁。新研究表明，miR-128-1的“俭省”特性或许让古代人更易存活，2q21.3也因此而成为进化中被高度选择的基因组区域。
但在七千年后的当下，人们久坐不动、营养过盛，miR-128-1的功效反而更容易将人与肥胖、糖尿病等代谢紊乱联系在一起。
“这是这项研究中很有趣的地方，miR-128-1这个小RNA和代谢疾病相关，它与人类的进化也有关联。”王立峰说。
文章中，研究团队拿出了更多miR-128-1参与代谢调控的证据。
miR-128-1在小鼠中参与代谢调控。（图片来源：《细胞》）
实验时，研究者建立的小鼠模型是代谢紊乱、缺乏瘦素的遗传型肥胖小鼠，这些小鼠因缺乏瘦素而表现出明显的食欲过盛。研究者在给小鼠提供高脂饮食的同时，每周固定次数和剂量向其注射靶向miR-128-1的药物，让这一小RNA失效。
结果显示，接受药物注射的小鼠肝脏、褐色脂肪等主要代谢组织中的miR-128-1含量明显下降。接受治疗2周后，这些吃高脂肪饲料的小鼠在食量不减的情况下，体重和脂肪含量明显降低，能量消耗也更快。
研究者还对另外一部分小鼠体内的miR-128-1做了敲除处理，他们发现，小鼠连续接受高脂饮食12周后，其体内的白色脂肪组织比对照组减少了60%以上，能量消耗也显著增加，对胰岛素的反应、葡糖糖稳态表现也更好。
此外，他们还观察到小鼠体内肝脏炎症和脂肪生成标记物的表达降低。“这些都显示出，miR-128-1在肥胖小鼠中发挥着重要的代谢调节作用。”王立峰介绍。
最终，基于小鼠模型的实验结果及人类全基因组关联研究数据，王立峰等人的研究确认了miR-128-1在代谢中的调控作用：代谢组织中高水平的miR-128-1可能会减少机体能量消耗，并促进人体中脂肪的累积。
时过境迁，帮助古代人类忍耐饥荒的小RNA反而拉高了现代人罹患代谢疾病的风险。不过，这也为研究者提供了新的治疗思路。
“目前关于肥胖、2型糖尿病的治疗药物大多聚焦在蛋白质，我们的最新研究提出，针对非编码的RNA也有成为药物靶点的可能。不过这些还有待进一步验证。”王立峰说。
相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.017
Nature：人类进化得更易发胖和代谢更快是大脑所需
发表在Nature上的一篇文章发现人类以较高的身体脂肪比例，提供能量储备来加速新陈代谢。研究人员说，这一发现可能会指向防治肥胖的策略。
人类区别于其它活着的猿类是拥有一个更大的大脑和一个包含高繁殖能力、缓慢的儿童生长期和格外长的寿命。这系列特征表明人类在能量消耗和储存上有重大的变化。
但是如果直接比较人类和猿类的代谢，需要在人猿超科比较他们进化了的能量策略。在这篇新发表的文章中，研究人员运用双标记的水检测总能量的消耗。在人类、黑猩猩、倭黑猩猩、大猩猩和猩猩测试假说：人类经历了代谢率的加速，为更大的大脑和更快的繁殖提供能量而不牺牲对寿命的维护。研究发现，人类进化调整了身体所需，人类每天消耗的卡路里比黑猩猩和倭黑猩猩多400卡，比大猩猩多635卡，比猩猩多820卡。
这篇文章证实了研究人员的假设，即人类进化了一个更快的新陈代谢和更大的能量预算，来适应更大的大脑，从而消耗更多的卡路里。更高的新陈代谢也支持有更多的后代和更长的寿命。在这项研究中，研究人员使用了一种客观的技术来衡量人类和猩猩的总能量消耗量。能量消耗包括身体新陈代谢所消耗的热量，以及身体活动中消耗的热量。当猩猩和人类在7到10天中遵循正常的日常生活中，总能量消耗被检测。这个研究包含了141个人类，56个动物园的动物：27个黑猩猩、8个倭黑猩猩、10个大猩猩和11个猩猩。
这项研究发现体脂在人类中明显地要高一些，只有人类有明显的性别差异。男性体脂百分之22.9，女性百分之41.7。
人类的数据来自一个独立的研究称为流行病学转变研究的建模（METS）。研究人员正在探索理解成年人体能活动、能量消耗和体重增加之间的关系，METS的研究包括来自美国、南非、加纳、塞舌尔和牙买加的成年人。
人类和类人猿在一起形成一个家族叫做人猿超科。对人猿超科的代谢检测的研究也许能够指向抵抗肥胖和如糖尿病与心脏病等代谢疾病的道路。
人类显示出更易积蓄脂肪的进化倾向，而其它人猿超科相对比较瘦，即使被关起来活动水平也是适度的。解开这个在人猿超科中造成代谢策略多样性的进化压力和生理机制，可能会促进修复工业化进程中人类的代谢健康和圈养猩猩的健康。
长胖原来不怪你：都是进化惹的祸
【长胖原来不怪你：都是进化惹的祸】科学家比较了人类与其它灵长类动物的脂肪样本，发现DNA包装的变化会影响人体处理脂肪的方式。研究人员认为，基因使人类变成“肥胖的灵长类动物”。我们的身体需要脂肪储存能量并保护重要的器官，脂肪还能帮助身体吸收一些营养物质，并产生重要的激素。而且在进化的过程中，人类的大脑大小增长了两倍，并且消耗的热量比其它所有器官都多。
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