病例解“泌” l 男性肥胖低睾酮血症的诊治思路
编译：陈康教授 解放军总医院第一医学中心
病理性性腺功能减退症是指由于下丘脑 - 垂体 - 睾丸（HPT）轴的不可逆器质性（结构、遗传）疾病，导致血清睾酮显著且持续降低。患有病理性性腺功能减退症的男性需要终生进行睾酮替代治疗。相比之下，男性肥胖及其众多合并症常伴有血清睾酮轻度或中度降低，这种情况最好被视为非性腺疾病综合征，其中血清睾酮降低通常在潜在的非性腺疾病改善后是可逆的。
肥胖会导致非特异性症状，同时伴有血清睾酮和血清性激素结合球蛋白（SHBG）降低。肥胖相关的 SHBG 降低是睾酮主要的循环载体蛋白减少，这是导致睾酮检测值降低的主要原因。然而，肥胖并非病理性性腺功能减退症的病因，睾酮和 SHBG 浓度成比例降低，同时血清促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）浓度正常，这证实了性腺功能正常状态，这种情况最好被称为肥胖性假性性腺功能减退症。
本文展示了临床上显著的体重减轻如何显著逆转肥胖相关的血清睾酮降低，并改善类似于但并非由雄激素缺乏引起的非特异性症状。重要的可逆步骤包括减轻体重、优化 2 型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、抑郁症和其他肥胖相关合并症的管理，以及合理调整联合用药方案。在没有病理性性腺功能减退症的情况下，睾酮治疗在纠正肥胖男性中导致非特异性症状和相关血清睾酮浓度降低的可逆情况方面，不如饮食和生活方式干预有效。因此，不建议进行睾酮治疗，无正当理由的超说明书睾酮治疗可能会导致不良反应，如不育、红细胞压积升高需放血治疗、血栓形成倾向和睾酮依赖。
肥胖男性低睾酮血症的诊治思路
1.肥胖男性的血清睾酮浓度通常会降低，且与超重程度成正比。
2.对于肥胖男性，仅血清睾酮浓度低并不等同于性腺功能减退症的诊断，即使存在类似于睾酮缺乏的非特异性症状。
3.肥胖男性血清睾酮浓度降低主要是由于肥胖相关因素导致血清性激素结合球蛋白（SHBG）降低。血清 LH 和 FSH 作为高敏组织雄激素传感器，其水平保持正常，这表明肥胖性假性性腺功能减退症是一种性腺功能正常状态。
4.对于血清睾酮浓度低但无病理性性腺功能减退症的肥胖男性，治疗应侧重于识别和纠正肥胖相关的合并症，优化健康相关的生活方式行为，并采取干预措施促进显著且持续的体重减轻，同时避免不合理睾酮治疗带来的不良反应。
超重 / 肥胖男性中，血清睾酮浓度轻度至中度降低，而血清 LH 和 FSH 通常正常的情况很常见。这些男性可能还会抱怨一些非特异性症状，类似于雄激素缺乏或许多其他与年龄相关的合并症所表现出的症状。这种现象被称为肥胖性假性性腺功能减退症，这反映出非特异性症状和血清睾酮浓度降低的组合并不等同于器质性性腺功能减退症，因此睾酮替代疗法并不合理。肥胖相关的假性性腺功能减退症是非性腺疾病综合征的一种常见变体，多种非性腺疾病会导致血清睾酮适度降低，这是一种非特异性且可能可逆的整体健康指标，但患者仍处于性腺功能正常状态，因此无需进行睾酮治疗。
没有证据表明单纯肥胖的男性患有下丘脑、垂体或睾丸的结构性或遗传性疾病所导致的病理性性腺功能减退症。针对老年男性的临床试验数据显示，与即使是适度的生活方式干预相比，睾酮治疗几乎没有明显的健康益处。以诊所的一位患者为例，概述了一个评估和管理超重 / 肥胖男性中日益普遍的假性性腺功能减退症的框架，这种病症表现为血清睾酮浓度轻度至中度降低，同时血清 LH 和 FSH 保持正常。
病例介绍
一名 37 岁的分析师因血清睾酮水平低前来评估。他描述自己几年来逐渐出现疲劳、性欲减退、勃起功能障碍、运动后恢复困难和减肥困难。此外，他被诊断出患有阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）和高血压，分别接受持续气道正压通气（CPAP）治疗和每日 8mg 坎地沙坦治疗。在同事的建议下并在网上 “研究” 后，他要求初级保健医生进行血清睾酮检测，结果为 147ng/dL（5.1nmol/L），低于实验室参考区间下限。随后，他被转诊来评估 “睾酮缺乏” 并考虑进行睾酮替代治疗。
他自述长期肥胖，目前体重 118kg（BMI 36kg/m²），以中心性肥胖为主（腰围 112cm；正常参考值 < 94cm ）。静息血压升高（148/99mmHg）。男性化特征和第二性征正常，双侧睾丸体积为 25mL（使用 Prader 睾丸测量计测量）。再次清晨采血证实血清睾酮低，同时 SHBG 低，LH 和 FSH 浓度正常（表 1）。还存在其他与肥胖相关的代谢异常（表 1）。血红蛋白和红细胞压积在正常范围内。
表：病例患者的实验室数据
变量
基线结果
随访结果
参考范围
体重（kg）
118
94
-
体重指数（kg/m²）
36.0
28.7
-
睾酮 *（ng/dL）
147（5.1 nmol/L）
467（16.2 nmol/L）
231 - 808（8 - 28 nmol/L）
性激素结合球蛋白 **（nmol/L）
14
33
12 - 50
促黄体生成素 ^（IU/L）
2.1
3.8
1 - 8
促卵泡生成素 ^^（IU/L）
3.2
3.6
1 - 8
空腹血糖（mg/dL）
120
93
70 - 100
糖化血红蛋白（%）
6.2
5.4
<5.9
丙氨酸氨基转移酶（U/L）
107
18
0 - 40
天冬氨酸氨基转移酶（U/L）
56
20
0 - 35
总胆固醇（mmol/L）
5.0
4.3
<5.5
低密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）
3.3
2.8
<3.0
高密度脂蛋白胆固醇（mmol/L）
1.2
1.2
>1.0
甘油三酯（mmol/L）
2.3
1.7
<2.0
* 罗氏 07027915190，RRID: AB_3101983；
** 罗氏 03052001190，RRID: AB_2891222；
^ 罗氏 07027575190，RRID: AB_2920601；
^^ 罗氏 07027346190，RRID: AB_2920600
背景
超重和肥胖是众多慢性疾病的危险因素，涉及多个器官系统，临床上显著的体重减轻后器官功能改善已有充分记录。肥胖对睾丸功能的影响也众所周知，循环睾酮浓度降低与内脏脂肪增加和代谢综合征密切相关。虽然这种关系可能是双向的，但迄今为止，最强的关联是肥胖对循环睾酮水平的影响，而低睾酮对增加肥胖的影响则小得多。错误的是，大众媒体和许多医生将超重和肥胖男性中观察到的孤立的 “低” 睾酮浓度视为一种性腺功能减退症。这意味着 “低” 睾酮在机制上导致了肥胖，并且需要进行睾酮治疗，尽管没有严格的研究表明在这种临床情况下睾酮治疗的有效性或安全性。此外，肥胖性假性性腺功能减退症是睾酮滥用近乎流行的主要原因，在最近三十年中，睾酮处方量增加了 100 倍，却没有任何新的获批适应症。
肥胖对下丘脑 - 垂体 - 睾丸轴的影响
没有高质量证据支持肥胖是病理性性腺功能减退症的病因。虽然肥胖程度与循环睾酮浓度之间存在很强的负相关，但当从相反方向比较肥胖与睾酮的关系时，这种关联则弱得多。这种鲜明对比在接受雄激素剥夺治疗的前列腺癌男性中最为明显，他们的血清睾酮浓度降至去势水平，但基础体重仅略有增加（2.4%）。
在大多数单纯肥胖的男性中，血清睾酮轻度至中度降低是通过肥胖相关的代谢异常（如高胰岛素血症、高甘油三酯血症和肝脂肪变性）导致循环 SHBG 降低来介导的。尽管血清睾酮浓度降低，但分别使用人绒毛膜促性腺激素和促性腺激素释放激素刺激睾丸和垂体功能，结果证明这两个器官都具有动态反应性，这与性腺功能正常状态一致。在 III 级肥胖（BMI>40kg/m²）男性中观察到 LH 脉冲幅度降低（但脉冲频率不变），这表明极端肥胖可能对 HPT 轴功能有轻微影响。作为组织雄激素传感器的血清 LH 和 FSH 始终保持正常，就像促甲状腺激素（TSH）反映甲状腺状态一样，这进一步支持单纯肥胖是一种性腺功能正常状态。然而，与血清睾酮浓度降低本身一样，这些变化对体重减轻有反应，并不构成由 HPT 轴功能不可逆的结构或遗传原因导致的病理性性腺功能减退症。
研究肥胖男性中雌二醇、促炎细胞因子或胃肠激素对睾酮浓度的影响，虽显示出适度关联，但并未证明存在足以解释血清睾酮和 SHBG 浓度持续且成比例降低的令人信服的因果关系。例如，一项随机试验中，抗炎药物IL - 1 拮抗剂阿那白滞素与安慰剂相比，使血清睾酮显著增加，但增幅仅为 34ng/dL（1.2nmol/L），效果并不显著。同样，肥胖男性中常存在胰岛素抵抗标志物，并且睾酮治疗可因治疗相关的身体成分改善而使胰岛素抵抗标志物有所改善。然而，反之通常不成立，使用二甲双胍等胰岛素增敏药物并不能显著提高睾酮浓度。
游离睾酮
一些专家主张在某些情况下使用测量或通过平衡结合或经验公式计算的游离睾酮来评估雄激素状态。然而，这些建议是基于观察数据和传统观念，而非来自对照临床试验的客观证据，因此，这对临床评估并无帮助。游离睾酮假说认为游离睾酮是睾酮最具生物活性的部分，但这一概念存在缺陷，因为未结合的睾酮与降解部位和靶组织的接触机会均等，所以没有逻辑依据声称其生物活性更强（而非更弱）。此外，参考实验室基于透析的游离睾酮测量方法不可靠、成本高且很少能进行。大多数实验室报告的是基于包含血清睾酮和 SHBG 测量值的公式计算结果。然而，由于使用 SHBG 质量替代 SHBG 结合能力、使用四种不同且未统一的 SHBG 免疫测定方法以及使用五种不同的睾酮 - SHBG 结合亲和力经验估计值等假设，这些计算结果与基于透析的测量值相比始终不准确。此外，游离睾酮不是一个有效的分析变量，因为它缺乏经过认证的参考标准，这违反了分析化学中同类相比的基本原则。因此，游离睾酮缺乏形成参考范围或比较不同中心 / 实验室结果所需的足够质量控制。
肥胖相关合并症的意义
阻塞性睡眠呼吸暂停在肥胖男性中非常普遍，与没有 OSA 的男性相比，其血清睾酮和 SHBG 浓度始终较低。睾酮降低似乎主要局限于重度 OSA 男性，而轻度和中度 OSA 与血清睾酮的显著变化无关。使用 CPAP 成功治疗 OSA 是否能使血清睾酮恢复正常仍存在争议，一些研究显示有效果，但大多数研究表明没有作用。
平均而言，2 型糖尿病（T2DM）男性的血清睾酮浓度比非糖尿病对照组低 57 至 86ng/dL（2 至 3nmol/L）。T2DM 对循环睾酮的影响也与年龄和 BMI 无关，并且在不同患者群体中一致。超重或肥胖的 T2DM 男性体重减轻后，血清睾酮会与减轻的体重成比例有效增加，然而，没有证据表明在不伴随体重减轻的情况下改善血糖控制对睾酮浓度有显著益处。
在代谢功能障碍相关的肝脂肪变性、晚期肾功能损害、心血管疾病以及许多其他与肥胖相关的年龄和体重相关合并症中，睾酮水平都会降低。这些疾病也会引发与真正的睾酮缺乏难以区分的非特异性症状。对于患有 OSA 或 T2DM 且血清睾酮降低的肥胖男性，不建议进行睾酮治疗，因为 OSA 和 T2DM 都不是病理性性腺功能减退症。相反，主要的治疗干预措施应包括生活方式改变、健康状况优化和减轻多余体重，这可以有效逆转非特异性症状和降低的血清睾酮浓度，且与减轻的多余体重程度成比例。
临床评估和检测解读的陷阱
需要进行仔细的临床评估，以避免漏诊真正的病理性性腺功能减退症病例，并识别其他可能偶然出现在超重和肥胖男性中、导致循环睾酮浓度降低的疾病（如克氏综合征、泌乳素瘤、血色素沉着症）。应询问隐睾症、睾丸外伤、扭转或感染以及性腺毒性暴露（如化疗或放疗）的病史。腰围和 BMI 易于测量，分别有助于按比例估计中心性肥胖和肥胖程度。睾丸检查必不可少，因为正常的睾丸体积和质地通常与病理性性腺功能减退症的存在不符。除非有证据表明存在未确诊的病理性性腺功能减退症，包括男性化不足（男性乳腺增生、类无睾体型、体毛脱落）或睾丸缩小或萎缩，否则没有理由常规筛查低血清睾酮。在性欲明显急剧下降或原因不明的贫血情况下，可以考虑测量睾酮，但除非睾酮严重降低，否则不太可能存在因果关系。然而，在许多情况下，患者在转诊前已在初级保健机构进行过血清睾酮测量。在这种情况下，评估血清睾酮、LH、FSH 和 SHBG 的完整指标非常重要，最好在清晨空腹（至少经过 6 小时安静睡眠后，轮班工作者尤其要注意）采集样本，理想情况下进行多次测量，因为高达30% 的病例在重复检测时会自发恢复正常。当睾酮浓度降低时，应检测泌乳素、TSH 和铁相关指标，以排除肥胖男性中罕见的可逆转的非性腺疾病综合征。
在大多数肥胖男性中，测量的血清睾酮只会轻度降低，但在极端肥胖男性（例如 BMI>40kg/m² ）中，可能会出现非常低的浓度。在这种情况下，血清睾酮低，同时血清 SHBG 成比例降低，血清 LH 和FSH 在正常范围内（肥胖性假性性腺功能减退症的典型特征），且睾丸检查正常，这些结果让人放心。这些发现表明，激素异常可能是由肥胖引起的可逆变化，随着体重显著减轻会有所改善。只有在出现特定的其他临床体征（如头痛、溢乳、双颞侧偏盲）、血清 LH 和 FSH 非常低或检测不到，或者在临床上显著体重减轻后血清睾酮浓度未增加的情况下，才需要进行垂体磁共振成像（MRI）和其他垂体前叶激素的测量。病理性性腺功能减退症与肥胖性假性性腺功能减退症的关键鉴别特征总结在表 2 中。
表：病理性性腺功能减退症与肥胖性假性性腺功能减退症的鉴别因素
病理性性腺功能减退症
肥胖性假性性腺功能减退症
病理
器质性（结构、遗传）
（非性腺疾病综合征）功能性
可逆性
否
是
LH/FSH
升高（原发性性腺功能减退症）或降低 / 检测不到（继发性性腺功能减退症）
正常（性腺功能正常）
SHBG
正常
降低
睾丸体积
减小；质地萎缩（若青春期后获得性疾病）
正常
男性化特征
减弱
正常
睾酮治疗
需要，终生治疗
不需要
治疗建议
对于超重和肥胖男性，除非同时存在病理性性腺功能减退症（应通过病史、体格检查和相关实验室检查排除），否则不建议使用睾酮治疗血清睾酮浓度降低。在单纯肥胖的情况下，减轻体重对恢复健康至关重要，有关饮食、运动和减肥手术效果的荟萃分析表明，血清睾酮浓度的增加与体重减轻程度成正比（图 1）。
图 1：通过饮食、运动或减肥手术实现的体重减轻与由此导致的睾酮浓度绝对增加值之间的关系
实施极低热量饮食（VLCD）后，血清睾酮和 SHBG 会显著但逐渐增加。VLCD 导致体重减轻后，只要体重没有大幅反弹，血清睾酮和 SHBG 浓度的改善会长期维持。重要的是，在能量限制的动态阶段不应重新检测血清睾酮，因为睾酮浓度可能暂时下降，只有在营养摄入更加均衡且体重减轻趋于平稳后才会持续改善。体育活动，特别是与减少热量的饮食干预相结合，可显著增加血清睾酮浓度并改善身体成分。在糖尿病预防计划试验中，超过 1000 名有 T2DM 风险的超重或肥胖男性被随机分配到安慰剂组、二甲双胍组或生活方式干预组，经过平均 2.8 年的随访，只有强化生活方式干预组（包括每周 150 分钟的体育活动）的血清睾酮浓度有所增加。减肥手术，如胃束带术、袖状胃切除术和胃旁路术，也能实现快速且持续的体重减轻，随之血清睾酮会与减轻的体重成比例增加，尽管对精子生成的影响似乎不太有利。
目前对胰高血糖素样肽 - 1（GLP - 1）受体激动剂的影响知之甚少，也没有关于含有 GLP - 1 受体激动剂与其他肠促胰岛素激素联合的新型药物对肥胖性假性性腺功能减退症影响的数据。随着这类药物在慢性肥胖管理中的使用呈指数级增长，其对睾丸内分泌（睾酮）和外分泌（精子发生）功能的全面影响需要进一步明确。含有 GLP - 1 的抗肥胖药物能否使血清睾酮浓度恢复到与正常体重男性相当的水平，这可能是这些疗法的潜在益处，但仍有待证实。
总之，数据表明，无论通过何种方式实现体重减轻，都能有效逆转肥胖性假性性腺功能减退症男性中观察到的血清睾酮功能性降低，尤其是在存在其他肥胖相关合并症（如 OSA 和 T2DM）的情况下。
对于没有病理性性腺功能减退症的男性，睾酮治疗的一个重要但未被充分认识的后果是雄激素依赖的风险。在患有假性性腺功能减退症的男性中，外源性睾酮的使用会抑制 HPT 轴，导致内源性睾酮生成持续减少，停药后恢复缓慢。相比之下，病理性性腺功能减退症男性的内源性睾酮生成极少，需要终生进行睾酮替代治疗。雄激素依赖是雄激素滥用的一个公认后果，即外源性睾酮摄入停止后，男性会出现获得性、有症状的雄激素缺乏，即使在开始滥用雄激素之前并非雄激素缺乏。恢复时间可能较长（6 - 18 个月），在此期间，雄激素缺乏戒断症状可能会促使男性重新开始摄入雄激素，使恢复时间重新归零，从而形成雄激素依赖的恶性循环。这些外源性雄激素戒断的症状与停止摄入雄激素的时间有关，而与滥用的雄激素剂量、持续时间或类型无关。类似但不太常见的影响也在没有病理性性腺功能减退症的男性中被报道，这些男性接受生理替代剂量的睾酮治疗。雄激素依赖的后果与在没有肾上腺功能衰竭的情况下使用药理剂量的糖皮质激素导致的糖皮质激素依赖后果相似。
回到病例患者
医生为该患者提供了健康饮食建议，并建议其坚持控制热量的饮食。他被转诊给营养师和运动生理学家，以获得制定个性化饮食和运动计划的额外帮助。在接下来的 6 个月里，他的体重缓慢降至 107kg（BMI 32.7kg/m² ）。尽管他继续坚持饮食和生活方式干预，但体重减轻趋于平稳。此时，他开始使用司美格鲁肽，剂量逐渐增加至每周 2.4mg。使用司美格鲁肽后，他的体重进一步减轻，经过 12 个月的治疗，体重降至 94kg（BMI 28.7kg/m² ）。随着体重减轻，他在基线时报告的疲劳和其他症状得到改善。静息血压恢复正常，坎地沙坦也成功停用。重复实验室检测显示血清睾酮和 SHBG 显著增加，促性腺激素浓度无变化。其他健康代谢指标也有类似改善（表 1）。
结论
病例说明了肥胖对男性循环睾酮测量的干扰作用。临床医生必须了解解读孤立的低血清睾酮结果的局限性，并且要避免在没有病理性性腺功能减退症证据的情况下，假定低血清睾酮浓度就等同于雄激素缺乏的诊断。因此，在没有此类证据的情况下，即使肥胖男性存在非特异性症状，也无需进行雄激素缺乏筛查。通过饮食、生活方式、药物和 / 或手术干预实现临床上显著的体重减轻，可以显著提高测量的血清睾酮水平，这是唯一合适的治疗方式。对于没有病理性性腺功能减退症的肥胖男性，应避免使用睾酮治疗，因为其潜在益处和安全性尚未得到证实，此外，睾酮治疗对精子发生有已知的不良影响，还存在雄激素依赖的风险。
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胖子小心！肥胖男人易ED影响生育能力
还把“将军肚”当做地位和财富的象征吗？它其实是精子杀手。研究显示，肥胖是男性生育能力的杀手之一。
男性腰围越大精子越差
在西班牙巴塞罗那举行的欧洲人类生殖和胚胎学会议上公布的一项新的研究显示，肥胖男性与腰围正常的男性相比，劣质精子更多。来自英国阿伯丁大学的研究者分析了苏格兰5000多名男人的精子，同时根据身体质量指数（BMI），即体重（千克）除以身高（米）的平方，将这些男性分成不同的组别。
研究结果显示，BMI在20-25的男人拥有较高水平的正常精子，而超重和肥胖者不仅精液量（精子数量）较少，而且正常精子数量也不多。肥胖男人拥有较少精子的几率在60%以上，而其带有异常精子的几率也在40%以上。在排除吸烟、饮酒等因素后，这一联系仍然存在。
为什么肥胖会影响男人生育能力
为什么肥胖会影响男人的生育能力？据分析，可能有以下几个原因。
1.肥胖影响性激素代谢
肥胖男性体内过多的脂肪组织会影响到性激素代谢，由此可能妨碍精子的生成和精子质量。
2.肥胖男性生殖内分泌异常影响精子质量
肥胖男性脑垂体分泌的促黄体生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平较低，导致睾丸接受的上游刺激信号减少，而睾丸是精子和雄激素产生的“基地”，所以精液质量也就随之下降。
3.睾丸温度影响精子质量
人的正常体温是37℃左右，而精子生成的最佳温度要比正常温度低2℃。肥胖男子脂肪较多，因而他们的体温比正常人更高。阴囊部位的温度高，会直接影响到睾丸的生精能力，造成精子生成减少；即使精子生成数量不受影响，但生成后的精子质量也会受到影响。
4.肥胖男性更易出现勃起功能障碍（ED）
有研究显示，肥胖男性更易出现勃起功能障碍（ED），而这会影响到正常性生活，降低怀孕几率。肥胖男子体内雄激素减少，雌激素增加，性功能会出现不同程度地减弱，其表现就是男性的阳刚之气锐减，性功能低下，性欲、勃起、性交、射精、性高潮等环节都不尽如人意。
5.肥胖易引发糖尿病，损害精子
肥胖会引发糖尿病或隐性糖尿病，此病也会对精子造成损害，并因此影响男性的生育力。贝尔法斯特王后大学的科恩·马里迪斯研究发现，患糖尿病者精子损害的几率是未患糖尿病正常男性的两倍。
6.肢体不协调影响性生活
肥胖的人往往容易出现肢体不协调，从而影响性生活质量，进而影响受孕。
男性抗衰老的良方——拯救你的雄激素（下）
编者按
近年来，女性抗衰老已然成为健康及美容产业最热话题之一，但男性抗衰老也同样值得我们所关注，在上期内容中林楷医生主要讲述了雄性激素在男性抗衰老治疗中的重要意义，本期讲解如何科学有效的实施激素替代疗法，并通过真实案例分享实践经验……
接下来我们来谈谈，睾酮缺乏的诊断。
中老年男性哪一些症状的出现提示睾酮缺乏呢，之前我们也谈到了很多，在这里做一个总结——比较特异性的症状有：性欲减低，勃起障碍，骨质疏松，多汗，阴毛减少；非特异症状有：劳累，心情压抑，力量下降，记忆力下降，睡眠障碍，轻度贫血，腹部脂肪增加，超重，还有工作效率的下降等。
这是一张功能医学诊断常用的脉络图，我们把睾酮缺乏的常见原因都纳入其中，对大家认识男性睾酮的缺乏是很有帮助的，对于有着不同的遗传基因，有着不同的生活环境和生活经历的个性化的病人来说，我们应当从他/她的生活，包括前置因素、诱发因素、媒介因素去找线索；从病人个性化的生活方式，包括运动、睡眠、营养、生活压力、生活关系等方面去找原因；还要从机体七大生理系统，包括同化、结构完整性、信息传递、防御与修复、能量代谢、生物转化与祛除还有运输的平衡与失衡上去找原因；要认识到男性睾酮缺乏可能是单因素，但更可能是多因素共同作用导致的结果，通过全面分析患者睾酮缺乏的根源在哪里，从而给予针对性的、个性化的的干预方案，这也是功能医学思维模式的关键所在。
睾酮水平低下的问诊筛查，主要关注以下方面：
病史、生育史、母体暴露、性发育期的毒素暴露
过去或现在的主要疾病和营养缺乏
夫妻之间的两性关系是否和谐
有否发生重大的生活事件
家族中是否有类似睾酮低下的问题
在身体特征上要特别关注乳腺、腹部脂肪和肌肉的变化
体格检查要着重关注以下方面：
身体毛发的质和量的变化
乳房是否增大和出现硬结
睾丸的大小和一致性
阴茎大小的变化
睾酮缺乏的实验室诊断标准：
总睾酮水平≤ 300ng/dl
生物利用度睾酮≤70 ng/dl
游离睾酮≤ 5pg/ml
睾酮水平的实验室检测要注意以下的事项：
血清睾酮水平在300–1000 ng/dl被认为是正常的，但不同的实验室结果或有所不同。
清晨水平最高，建议在早上8点左右检测（理想情况下做2次测量）。
疾病、营养不良和某些药物会暂时性降低睾酮，所以测量可能需要等到病人康复或停止服用这种药物后才能进行测量，以免影响检测的准确性。
以上是三种激素的标准参考范围以及最佳范围，功能医学要求这些激素的水平要维持在最佳范围，也就是正常范围的较高水平，因为正常不等于最佳，维持中老年男性较高的睾酮水平更加有利于身体的功能达到最佳的状态。
前面我们主要谈了中老年男性因为睾酮低下导致衰老的临床表现和功能医学诊断，接下来我们要来谈谈干预方案。首先需要明确一个问题，当一个中老年男性出现了睾酮水平低下导致的衰老表现，我们应当如何选择干预方案呢？是一上来就直接给予外源性睾酮补充剂还是先查找身体的内在失衡，纠正生活方式的偏差呢？功能医学医生当然会选择首先干预功能失衡。
生活方式的干预。良好的生活方式和饮食习惯是增加内源性睾酮的基础，良好的生活方式应该从以下几个方面着手：运动、营养、睡眠、压力管理和良好的家庭社会关系，具体看以下几个方面。
首先，运动对身体有很多好处。一项2003年的研究表明——经常中等强度的有氧运动，每周大于200分钟可以明显的改善性功能，而且还可以增加身体的新陈代谢，降低体重、腰围和脂肪量，增加肌肉的质量，减少代谢综合征的发生，当然还可以舒缓生活的压力，增加心理的正能量，对于中年男性朋友还可以增加睾酮水平，改善性功能。另外一项2001年的研究表明——运动可以增加内源性睾酮的生成，中年男子进行了16周的力量训练之后发现血液中游离睾酮的水平是升高的。在一项1999年的对照研究中，30岁的年轻男性和62岁的老年男性在运动后的睾酮水平变化。研究发现，在年轻组和老年组中，运动后年轻组有了显著增加。因此经常进行高强度的运动，有助于保持年轻男性的睾丸激素水平处于最佳状态，但是研究也发现，运动基本对老年组提高睾酮水平没有帮助，甚至睾酮水平还有轻微的下降，因此，对于老年组来说，提高睾酮水平需要外源性的补充才行。
第二，合理膳食，远离肥胖，对于各个年龄阶层的人都是适用的。在当今的中国，由于生活形态，饮食结构发生了巨大的改变，现在高糖、高脂肪、高蛋白质、低纤维的不健康的饮食方式在生活中是很常见的，再加上运动的减少导致了肥胖人群不断的增加，这导致了非常多的健康问题。对于中年男性来说，肥胖可以导致芳香化酶的活性增高，促使睾酮向雌激素的转化，从而导致睾酮降低，雌激素的水平又相对的升高，雌激素的相对优势又加剧了肥胖，这就是一个恶性循环。因此，针对肥胖的男性，要关注他们的睾酮、雌激素水平，及时地纠正因激素失衡导致的男性健康问题。肥胖，可以引起各种各样的健康问题，最为常见的是代谢综合征、II型糖尿病、高血压、动脉粥样硬化和癌症等。
很多的研究都证实肥胖可以导致男性相对的雌激素激增，肥胖导致男性体内过量的芳香化酶活性，从而降低了睾酮，增加了雌激素水平，导致了男性大量的身体有害变化，常见的男性功能的下降，乳腺的发育，还有代谢综合征等身体改变。
这是一张睾酮的代谢通路图，睾酮除了在发挥它的生理功能外，在体内还要向下游代谢，睾酮向下游代谢主要有两条通路。
一条是通过5α还原酶向二氢睾酮转化，以维持男性的第二性征和促进精子的形成。但是男性体内过高的二氢睾酮水平可以导致一些副作用，常见的有青春痘、面部粉刺、男性的中央型脱发、前列腺增生等。要抑制睾酮向二氢睾酮的转化，可以使用5α还原酶的抑制剂，如锯棕榈、荨麻叶、非洲刺李，药物如非那雄胺等。
另一条代谢通路是通过芳香化酶向雌二醇转化。男性的体内有低水平的雌二醇是正常的，对于保护男性的心血管和预防骨质疏松都是有益的。但男性体内过高的雌激素水平或者睾酮与雌激素的失衡、雌激素占优势就会对男性的健康带来很多不利的影响，导致男性女性化、乳房发育、肥胖、代谢综合征、II型糖尿病、高血压及癌症等风险。要抑制睾酮向雌激素的转化，可以通过生活方式的调理，包括合理饮食、运动、控制体重、控制酒精和咖啡的摄入来改善，当然还可以通过植物营养素或药物来改善，如生物异黄酮、I3C、亚麻籽，药物（阿那曲唑）等。
调节睾酮代谢营养素的分类及用法： 5α还原酶的抑制剂有锯棕榈、虾青素、黑升麻；芳香化酶的抑制剂有槲皮素、白杨、绿茶提取物；降低SHBG水平的有硼、荨麻，常用的剂量供参考（下图）。
第三，睡眠对于男性睾酮水平的影响。睡眠不足会使健康男性的睾酮水平下降，减少睡眠可以显著降低健康男性的睾酮水平。在2011年出版的《美国医学协会》杂志上发表的一项研究说明，睡眠不足对于睾酮水平有明显的影响，经过一个星期的每天不足五小时的睡眠，他们的睾酮水平可以降低10-15%。同时，一个正常的男性，他的睾丸水平每年会以1-2%的水平下降。
在一项2001年的研究中，研究发现睡眠剥夺会出现男性睾酮激素水平的下降，皮质激素的上升来应对这种压力。
下面我们来谈谈营养干预，谈谈维生素以及微量元素对睾酮分泌的影响，已经有很多的研究表明，相当多的营养成分，特别是维生素A、D、E、锌和硒与雄激素的缺乏和精子的产生有密切的关系。
男性的性健康与微量元素锌的关系。我们在日常生活中都知道男性经常食用富含微量元素锌的食物，像生蚝和鲍鱼对于男性的性健康是有帮助的。也有很多的研究表明在治疗由于较低的睾丸激素水平导致的男性不育中锌的有效性。在一项研究中37例不孕不育男性中，锌缺乏与睾丸激素水平下降和低精子数量有关。在另外一项的22例男性不育病人研究中，给予每日60毫克的锌， 45至50天。研究发现睾酮水平出现显著增加,精子数量从800万增加至2000万每毫升。因此微量元素锌与男性的性健康是有关系的。微量元素锌的日常用使剂量是(30到60毫克QD)。
维生素D与睾酮水平的关系。有一项2010年的研究，研究的是超重的、身体健康的非糖尿病男性200名接受减肥计划。参与者给予维生素D(3000U)每天或安慰剂至一年，维生素D使用组出现了总睾酮水平，生物活性睾酮，游离睾酮水平的提高，相比之下，在安慰剂组中的任何睾酮测量没有显著的变化。男性生殖系统本身就是维生素D的靶组织。而现代人的生活方式导致日照时间的减少，因此人群中维生素D的水平普遍低下，因此维生素D的补充可以增加男性的睾酮激素水平。
下面谈一下干预方案的第四方面，避免毒性物质对睾酮分泌的影响。
随着现代文明的发展，越来越多的化合物被合成并应用到我们的生活中，有一类的化合物叫邻苯二甲酸，广泛的出现在我们的生活中，像个人生活用品、清洁剂、橡皮泥、鱼饵、油漆以及儿童玩具、食品包装中都广泛的存在邻苯二甲酸。那什么是邻苯二甲酸呢？邻苯二甲酸酯主要用于聚氯乙烯材料，聚氯乙烯由硬塑胶变为有弹性的塑胶，起到增塑剂的作用。它被普遍应用于玩具、食品包装材料、医用血袋、胶管还有很多的个人护理用品（如指甲油、头发喷雾剂、香皂和洗发液）等数百种产品中，因此我们几乎每天都会接触到它，但邻苯二甲酸对人体的健康却有着严重的危害。那邻苯二甲酸对男性的生殖系统有什么危害呢？大家也许还记得前几年台湾的一起塑化剂风波，一位怀孕的女士每天服用含有邻苯二甲酸的丝袜奶茶，结果导致出生的男婴生殖系统的畸形，这就是邻苯二甲酸导致的。邻苯二甲酸盐极低的剂量也可引起男性生殖系统的损害，表现为：不孕不育、精子数量的下降、隐睾、尿道下裂、其他生殖系统的畸形，它还可以干扰睾酮的正常功能。
邻苯二甲酸酯还与肥胖及代谢综合征相关。在美国男性一个全国性的横断面研究发现，几个邻苯二甲酸代谢物的浓度与异常肥胖和胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病有着统计学的显著相关性。
我们再来看看另一种在日常中经常会接触到对男性生殖系统有影响的毒性物质——双酚A。主要来源于制造塑料的制品，在过去的50年中常用于商业的聚碳酸酯瓶（透明，柔韧的塑料的制造），像我们经常接触到的婴儿的奶瓶、矿泉水瓶、牙科的封塑剂、一些体育器材、眼镜还有日常接触到的CD和DVD片，还有就是我们经常会接触到的热敏打印的收银小票，这些都含有双酚A。
双酚A的危害，双酚A是一种内分泌的干扰物，我们也可以称为山寨版的荷尔蒙，它可以在人体内模拟雌激素的作用，导致女性的性早熟，男性的精子数下降、前列腺增生，还具有很强的胚胎毒性和致畸性，可明显增加动物卵巢癌、前列腺癌、白血病等癌症的发生，围产期胎儿接触后，可以导致成年后肥胖症以及代谢综合征。
重金属镉的生殖毒性。镉具有致睾丸病理及生理改变的作用，可以导致精子数量的降低还有睾酮水平的下降，镉暴露的动物，在给予硒和锌的综合治疗后，可以更显著降低血浆和睾丸镉浓度，从而提供睾丸更有效的保护。对所观察到的睾丸损害，在给予硒和锌的治疗后，可以恢复精子的活力和睾丸的抗氧化状态。
干预方案的第四部分——外源性睾酮的补充治疗。对于一些中老年男性，即使我们给予了充分的功能医学的干预，纠正了他的生理失衡，但是他们的睾酮水平仍然不能恢复到理想状态，这时候就可以考虑给予外源性睾酮的补充治疗。
外源性睾酮补充治疗的目的是：
1适度恢复血清的睾酮水平，以提高性欲，改善勃起的功能。2纠正心理和情绪的障碍。3增加肌肉容量，恢复体能。4减少体脂（特别是腹部和内脏脂肪）来减少心血管疾病及Ⅱ型糖尿病的发生。5保存和增加骨量，预防跌倒和骨折。
当然外源性睾酮补充也有禁忌症，具有以下情况的患者不宜接受外源性睾酮的补充治疗：
1良性前列腺增生伴排尿障碍2已患有前列腺癌或乳腺癌3严重呼吸睡眠暂停综合征4红细胞增多症以及严重的肝功能异常者
常用的睾酮补充剂的种类及特点。在国内主要使用的有注射剂型和口服剂型。注射剂型如丙酸睾酮，它是一种短效剂型，需要每天都注射。庚酸睾酮是一种长效剂型，可以2-4周注射一次。口服剂型有像大力补、17-去氢甲基睾丸酮以及康力龙，吡唑甲基睾丸酮。注射剂型的缺点主要是疼痛并且伴有过山车效应，还可以升高雌二醇的水平，导致雌二醇的副作用。与经皮吸收相比，对胆固醇的代谢会有一些不良的影响。口服剂型主要是首过效应比较明显，副作用比较大，口服剂型在肠道吸收后，经门脉到达肝脏，在肝脏即被灭活，因此需要较大的剂量，有比较明显的肝脏毒性作用。在国外更多的是涂用外涂的像乙醇胶剂型和乳霜剂型，外涂的乙醇胶剂型可以做到10%的浓度，而乳霜剂型可以做到20%的浓度。外涂抹型的剂型优点是使用方便，无明显的痛苦，还有就是经皮肤吸收，没有肝脏的首过效应，还可以根据睾酮的分泌的生理节律来使用，更加符合人体的生理特点，这种涂抹剂型更多的是使用生物同源性的睾酮，比经过人工改造的或化学合成的睾酮具有更少的副作用。
最新睾酮替代的循证医学更新也发现，经皮睾酮和长效注射剂型是比较科学的外源性睾酮替代疗法的方式，这种制剂能够满足比较理想的慢性替代疗法的标准，主要是从它的易用性还有比较好的临床疗效和比较少的副作用等方面来考虑的，他还特别强调给与生物同源性的睾酮补充剂的重要性。因为生物同源性的睾酮具有比较好的临床效果又具有比较少的副作用。
我对比了临床上外涂型比较常用的乙醇剂型和乳霜剂型，乙醇剂型的基础是水溶性的，乳霜剂型的基础是脂溶性的，乳霜剂型比乙醇剂型能够更好的被吸收，而且体内的水平更高，因为乙醇剂型最大能够做到10%的浓度，乳霜剂型能够做到20%的浓度。
下面我们以常用的霜剂剂型来谈具体的干预方案，霜剂剂量是每天可以给予50-200毫克，类型有10%-20%的乳霜，间隔的给药时间是每12小时一次，一日两次，这样最符合睾酮分泌的生理特点。给药地点：最佳是阴囊、其次是腋窝和腹股沟区，根据顺时针或逆时针的方法每天在一个部位给药，之后再根据复查的睾酮水平来调整使用剂量，使体内的睾酮及游离睾酮水平维持在最佳。需要特别强调的一点是，避免在睡前给药而使睾酮转移到伴侣的体内，因为霜剂可以通过皮肤吸收，通过与伴侣的亲密接触而导致睾酮转移到伴侣体内从而水平增高。
男性睾酮替代治疗后的随访与监测也是非常有必要的，可以指导我们睾酮替代治疗的剂量，同时也可以尽量避免睾酮替代治疗后的一些并发症。睾酮替代治疗后一个月的随访要注意的有血压的监测，心脏的回顾，血脂的监测，男性生殖系统的活力（阳痿、早泄是否有改善），注意情绪和乳房胀痛等是否有发生，当然我们还有抽血查一下血中总睾酮、游离睾酮、PSA、LH的水平来看睾酮替代的剂量是否足够。开始治疗后的三个月随访要注意全血红细胞计数，看是否有全血红细胞增多症，还要注意铁蛋白和脂质的代谢，以及PSA和游离PSA的水平。替代治疗后六个月的随访要注意的有全血红细胞计数，铁蛋白、脂蛋白、总睾酮、游离睾酮、性激素结合球蛋白、雌二醇、二氢睾酮的水平，PSA，直肠指检看是否有前列腺的增生或肿块。
男性替代治疗的监测，还需要特别注意的是，睾酮作为一种激素源，要注意其下游的转化，监控睾酮向二氢睾酮和雌二醇的转化。睾酮是通过5α还原酶转化成二氢睾酮，通过芳香构化转化成雌二醇，过高的二氢睾酮或雌二醇的水平都可以导致明显的副作用，我们可以通过营养素或药物来干预这种转化，从而避免睾酮替代治疗的副作用。
案例分析
涂先生，47岁，身高：170cm，体重：55Kg，BMI：19（偏瘦）
主诉：情绪抑郁、记忆力下降，失眠（1年），性功能下降，间断性腹泻，皮肤湿疹。
临床体检：血压140/90mmHg（临界），空腹血糖6.4（轻度偏高），糖化血红蛋白5.2，总胆固醇6.5（增高），LDL4.2（增高）。
功能医学检测：肾上腺皮质压力——皮质醇和DHEA-S偏低；男性荷尔蒙评估——睾酮3.9ng/ml（偏低）；慢性食物不耐受——牛奶（重度）；小肠渗透力增加；营养物质中维生素A、D、辅酶Q10、锌、精氨酸不足；毒性元素分析中双酚、镉、铅的水平均超标。
通过前面的学习，再结合功能医学生理失衡的矩阵图（上图），我们可以发现，涂先生的情绪抑郁、记忆力下降、失眠、性功能下降等症状，还有体格检查中血压、血糖、血脂的增高，代谢综合征的表现，以及功能医学检测的肾上腺疲乏、营养元素维生素A、D、Q10、锌、精氨酸的不足，还有毒性元素双酚A、镉、铅的超标最终都指向了低睾酮，并且因为低睾酮引起的躯体以及精神系统的一系列症状。
调理疗程：
虽然涂先生的这些生理问题可能是由于低睾酮引起的，但功能医学会首先干预明显的生理失衡，而不是首先给予外源性睾酮的补充。
修复胃肠道——5R疗法
平衡肾上腺荷尔蒙——红景天、冬虫夏草等提取物
提高肝脏解毒功能
补充体内不足的营养成分，如维生素A、D、辅酶Q10等
清除体内的毒素蓄积
经过半年的功能医学干预，我们可以发现涂先生的消化不良、疲劳、肌肉的酸痛都得到了明显的改善，但还有一些问题并没有改善，甚至加重了，像是压力大、情绪、总胆固醇代谢、LDL的水平没有明显下降、血糖的代谢还有睡眠障碍基本没有改善。因此，涂先生需要进一步解决的问题有以下几个方面：情绪抑郁、睡眠质量差、血脂下降但没有降至正常范围、性功能没有明显改善。
在之前功能医学干预的基础上，进一步给予涂先生睾酮替代方案，先检测PSA、血常规、睾酮水平后，给予10%的生物同源性睾酮乳霜外用，每天早晚各一次，每次睾酮剂量为50mg，并根据复查的睾酮水平做适当调整。
经过三个月的睾酮替代治疗后，涂先生的自我感受非常好，觉得好像年轻了十岁，之前的疲劳感、情绪抑郁的状态都一扫而空，睡眠的质量也得到了明显改善，性功能的水平也有了明显提升。胆固醇及血糖水平有了适当改善，还有，工作效率、记忆力都有所提高，他对自己的治疗效果表示非常满意。
最后，我们来做一个关于改善睾酮水平与男性抗衰老的总结，我们都知道了，低睾酮水平是男性衰老的重要原因，中老年男性的衰老与低睾酮有着重要的关联，因此如何提高睾酮水平对于中老年男性的抗衰老就显得非常重要。首先，我们还是应该要从健康的生活方式着手，通过健康的饮食，合理的运动，控制体重，改善睡眠，调节情绪，舒缓压力来改善和提高内源性睾酮的水平；还可以通过功能医学的营养素干预和补充，调整身体的内在失衡，支持肾上腺功能，排除身体的毒素堆积来进一步优化生理机能，从而提高内源性睾酮的水平；最后给予生物同源性的睾酮补充剂来进行替代治疗，从而最大程度的改善中老年男性的低睾酮水平，进一步改善心血管代谢、骨质疏松、情绪、记忆力下降以及老年痴呆、男性性功能下降等问题来提高中老年男性的生活质量，延缓衰老。
课程分享就到这里，因为篇幅的原因，有些问题没能充分展开，但还是希望能对大家有所帮助。
文/林楷
作者简介：
林楷医生，整形外科副主任医生，自2011年起，将功能医学基础调理及荷尔蒙替代疗法等国外先进的内在抗衰老技术，应用于整形外科临床实践中，是国内第一位将内在抗衰老与外在抗衰老相结合的整形外科医生，并积累了丰富的临床经验。